Las resistencias desafían y revolucionan el tratamiento de la LLC: nuevos agentes y terapias inmunes emergen
Fecha
24 ago 2025
Resumen
La Dra. Priya Hays, de la Geisel School of Medicine at Dartmouth College (Estados Unidos), realizó una exhaustiva revisión para comprender por qué los pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) desarrollan resistencia a los inhibidores de BCL2 y BTK, e identificar las nuevas estrategias terapéuticas que están cambiando el paradigma del manejo de la enfermedad. La motivación central fue responder a la urgente necesidad de tratamientos más efectivos y duraderos para pacientes que recaen o no responden a las terapias dirigidas actuales.
Autor/a
Dra. Natalia Martínez Medina
🔬 La LLC, una enfermedad de grandes desafíos
La LLC es una de las enfermedades hematológicas más frecuentes en el mundo occidental, con una incidencia creciente en adultos mayores. Aunque la quimioterapia aún se emplea, el protagonismo actual recae en terapias dirigidas como los inhibidores de BTK (ejemplo: ibrutinib) y BCL2 (venetoclax, navitoclax). Sin embargo, la aparición de resistencias adquiridas limita la eficacia a largo plazo y exige el desarrollo de nuevos agentes y estrategias inmunológicas⚡️.
🚧 Resistencia a inhibidores en LLC: el talón de Aquiles de las terapias dirigidas
🧬 Resistencia a inhibidores de BCL2
La resistencia a inhibidores de BCL2 suele deberse a mutaciones como Gly101Val, además de D103Y, A113G, R129L, V156D, L119V, F104L y alteraciones en la expresión de BCL-XL. También se han reportado variantes como Arg107_Art110dup y A61T. Estas mutaciones impiden la acción de venetoclax y navitoclax, otorgando ventajas selectivas a los clones mutados.
Principales estudios clínicos sobre BCL2 en LLC
Estudio | Diseño | Resultados clave |
Fase III, venetoclax-rituximab vs monoterapia | PFS 2 años: 84.9% vs 36.3% La dupleta disminuye el riesgo de progresión o muerte en 83% (HR 0.17), beneficio en todos los subgrupos, incluido del(17p) | |
Fase III, venetoclax-obinutuzumab vs clorambucilo-obinutuzumab | PFS: 76.2 vs 36.4 meses. Vene + Obini disminuyen el riesgo de progresión o muerte en 60% (HR 0.40) | |
Fase III, ibrutinib-venetoclax vs clorambucilo-obinutuzumab | PFS 42 meses: 74.6% vs 24.8%. (HR 0.21) |
🛡️ Resistencia a inhibidores de BTK
La resistencia a los inhibidores de BTK en la LLC suele estar mediada por la mutación C481S en la proteína BTK, que impide la acción de fármacos como ibrutinib 🔬. Según Scanland et al., esta mutación aparece en el 65.6% de los pacientes resistentes, y otras alteraciones como las mutaciones en PLCG2 agravan la evolución clonal de la enfermedad 🧬. Además, un análisis conjunto de cuatro estudios clínicos con ibrutinib mostró que el 85% de los pacientes que recaen presentan mutaciones en BTK o PLCG2 ⚠️.
En la práctica real, el estudio de Mato et al. (n = 9.578) reveló que la progresión y los efectos adversos obligan a suspender el tratamiento en muchos casos, con una mediana de 9.5 meses hasta la discontinuación ⏳. Conforme se agotan las líneas de tratamiento —BTKi, BCL2i, rituximab y quimioterapia—, las alternativas se reducen y el pronóstico de los pacientes se complica 🚨.
🧪 Agentes innovadores en desarrollo para la LLC
⚡️ Degradadores BTK
NX-2127, BGB-16673, NX-5948: Ensayos iniciales en LLC refractaria/recidivante, mostrando eficacia prometedora en pacientes resistentes a BTKi y BCL2i.
🔓 Inhibidores de BTK no covalentes
Fármaco | Ensayo | Resultados clave |
Pirtobrutinib | ORR 82%, SLP 19.4 meses. FDA aprobado para post-BTKi/BCL2i. | |
HR PFS: 0.55 vs terapias estándar. Mejor perfil de seguridad. | ||
Nemtabrutinib | ORR 53% en pacientes con 4 líneas previas, tolerancia inferior a pirtobrutinib. | |
En marcha para confirmar eficacia y seguridad. |
🦠 Inmunoterapias en LLC: Anticuerpos, CAR-T y bispecíficos
🔬 Anticuerpos monoclonales
Molécula | Ensayo/Resultados |
Rituximab | Clásico, mejora supervivencia al combinar con quimio. |
Fase I-II, ORR 48%, sin RC, SLP 106 días. | |
Obinutuzumab | GAUGIN (fase II): combinada, mayor eficacia. Fase III: PFS 26.7 vs 11.1 meses (mejor que rituximab) |
Con ibrutinib, PFS 12 meses: 95%, U-MRD en 52% | |
Combinada con idelalisib/venetoclax, ORR 90.9%, U-MRD periférica en 25% | |
Con bendamustina, ORR 69% vs 39% (monoterapia), PFS 15.9 vs 10.2 meses | |
CI 83682f6, DuoHexaBody-CD37, cirmtuzumab, zilovertamab vedotin, belimumab, ianalumab | En ensayos clínicos o preclínicos como alternativas anti-CD37, anti-ROR1, anti-BAFF. |
🧬 Terapias CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T Cell)
Lisocabtagene maraleucel (TRANSCEND CLL 004): 23 pacientes, 18% CR, 75% U-MRD en sangre y 65% en médula ósea, con toxicidades controladas (CRS grado 3: 9%, neurológicas: 18%).
Ensayos históricos: Uso inicial de CAR-T anti-CD19, con respuestas sostenidas por más de 10 años.
Futuro: Desarrollo de CAR-T targeting CD20, CD22, ROR1 y Siglec-6 para superar la pérdida de antígenos y resistencia.
🔗 Anticuerpos biespecíficos (BsAb)
Agente | Ensayo/Modelo | Resultados |
In vitro y PBMC de 28 pacientes | Activación, proliferación y lisis de células CLL incluso en resistentes a ibrutinib. | |
In vitro/in vivo (xenoinjertos) | >90% lisis en células CLL, incluso resistentes a BTKi, reducción >99% en modelo murino. | |
Ensayos preclínicos | Lisis de células CLL potenciada con inhibidor de gamma-secretasa. | |
Investigacional en R/R CLL | Activación y citotoxicidad T, buen perfil de tolerancia. | |
Ensayo preclínico | Eliminación selectiva de células Siglec-6+ preservando células B sanas. | |
Ensayo preclínico | Potencial inmunoterapéutico, activa lisis de células leucémicas. |
Toxicidades comunes: síndrome de liberación de citocinas (CRS) 💥, eventos neurológicos reversibles 🤯.
🚀 Otros agentes novedosos
Entre los agentes novedosos en desarrollo para la leucemia linfocítica crónica (LLC) destacan dos enfoques inmunoterapéuticos recientes. Por un lado, las Vg9Vd2-T cells demostraron, en el estudio de Weerdt et al. (2021), una capacidad destacada para destruir células leucémicas mediante la activación específica con un anticuerpo biespecífico VHH dirigido a CD1d, lo que mejoró tanto la eficacia como la seguridad de la terapia autóloga.
Por otro lado, los anticuerpos monoclonales anti-Siglec-6 (RC-1 y RC-2), investigados por Cyr et al. (2022), lograron eliminar de forma selectiva las células CLL Siglec-6+ gracias al uso de anticuerpos monoclonales y biespecíficos tipo DART-Fc, sin afectar a las células B normales y con menos inmunosupresión comparado con tratamientos como rituximab. Ambos enfoques abren nuevas posibilidades terapéuticas para pacientes con LLC resistente o en recaída.
📈 ¿Qué concluyó?
El arsenal terapéutico de la LLC está experimentando una verdadera revolución gracias a la incorporación de nuevas moléculas y estrategias inmunológicas. Los ensayos MURANO, CLL14, GLOW, BRUIN, BELLWAVE, TRANSCEND CLL 004, GAUGIN, y estudios con teclistamab, epcoritamab, blinatumomab, entre otros, reflejan avances significativos, pero también muestran que la resistencia y la recaída siguen siendo retos principales. El desarrollo de biomarcadores, la medicina personalizada y la integración de inteligencia artificial en la estratificación y seguimiento de pacientes abrirán una nueva era en el tratamiento de la LLC. El futuro apunta a terapias más personalizadas, adaptativas y combinadas, que permitan superar la resistencia y prolongar la supervivencia con mejor calidad de vida🌟.
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