LACOG 1018: palbociclib + letrozol de segunda línea en tumores serosos ginecológicos

Aunque los receptores de estrógeno (ER) y progesterona (PR) se evalúan rutinariamente en cáncer de mama, su relevancia en el cáncer de ovario (OC) de alto grado no está clara, y los estudios existentes muestran datos inconsistentes. Sin embargo, más del 80% de los  carcinomas serosos de alto grado (HGSC) y carcinoma endometrioide de alto grado (HGEC) expresan ER y/o PR.

Los inhibidores de CDK4/6, en combinación con inhibidores de la aromatasa (IA) o fulvestrant, han demostrado mejoras significativas en la PFS y OS en cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos. El estudio LACOG 1018 es el primer ensayo que ha evaluado exclusivamente la combinación de palbociclib y letrozol en pacientes con receptores hormonales positivos de HGSC o HGEG, cáncer de trompas de falopio, peritoneal o endometrial. 

🥼 Diseño del estudio

LACOG 1018, registrado como  NCT03936270, fue un ensayo fase 2, de un solo brazo y multicéntrico, realizado en cinco centros en Brasil. Se incluyeron mujeres posmenopáusicas con OC de alto grado (seroso o endometrioide), de trompa de falopio o peritoneal, confirmados histológicamente, que fueran sensibles o resistentes al platino. Las pacientes debían tener una expresión de ER y/o PR confirmada centralmente y haber recibido al menos dos líneas de quimioterapia previas, incluyendo una basada en platino. 

El tratamiento consistió en palbociclib 125 mg/día oralmente durante 21 días, seguido de 7 días de descanso, junto con letrozol 2,5 mg/día oralmente de forma continua, en ciclos de 28 días. El tratamiento se mantuvo hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, retirada del consentimiento o fallecimiento. 

El objetivo primario fue la tasa de supervivencia libre de progresión a las 12 semanas evaluada por el investigador según los criterios RECIST 1.1. Los objetivos secundarios incluyeron la tasa de respuesta objetiva (ORR), la tasa de control de la enfermedad (DCR), la tasa de beneficio clínico (CBR), la duración de la respuesta (DoR), la seguridad, la tolerabilidad, la PFS y la supervivencia global (OS). 

🔬 ¿Qué encontraron?

Entre febrero de 2020 y enero de 2022, se inscribieron 43 pacientes, de las cuales 41 fueron consideradas elegibles para el análisis. La mediana de edad fue de 61 años (rango 43-83), y el 95,1% (39 pacientes) presentaba HGSC. El 97,6% (40 pacientes) tenía expresión de ER y el 51,2% (21 pacientes) tenía expresión de PR.

📉 Resultados de eficacia: 

El 34,1% de las pacientes completaron 6 meses de tratamiento. La progresión de la enfermedad fue más temprana en el subgrupo de pacientes resistentes al platino, con una mediana de PFS de 3,2 meses y una DCR del 66,7%, mientras que en las pacientes sensibles al platino los valores fueron de 5,5 meses y un 83,3%.

Por lo que respecta a la expresión de ER y la respuesta clínica, no se encontró ninguna correlación entre ellas. 

🩹 ¿Y la seguridad?

Los eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAEs) de cualquier grado ocurrieron en el 95,1% de las pacientes (39 de 41). En cuanto a los de grado 3 o 4, estos fueron experimentados por el 51,2% de las pacientes, siendo los más comunes:

• Neutropenia 41,5%

• Leucopenia 14,6%

• Anemia 12,2%

• Trombocitopenia 9,8%

Solo una paciente (2,4%) interrumpió el tratamiento debido a toxicidad. 

🏁 ¿Qué concluyeron?

Los resultados del ensayo LACOG 1018 demuestran que la combinación de palbociclib + letrozol tiene actividad clínica en mujeres con tumores ginecológicos de alto grado recurrentes, avanzados y metastásicos con receptores hormonales positivos. El estudio cumplió su objetivo primario al mejorar la tasa de PFS a las 12 semanas en comparación con datos históricos, y las medianas de PFS (4,2 meses) y OS (14,0 meses) fueron comparables a las observadas con quimioterapia en monoterapia. 

Este régimen de tratamiento, libre de quimioterapia, mostró un perfil de toxicidad manejable sin nuevas preocupaciones de seguridad. Aunque no se encontró una correlación clara entre la expresión de ER y la respuesta clínica, estos hallazgos sugieren que una proporción de pacientes con HGSC se beneficia de la terapia hormonal combinada con iCDK4/6. 

Los autores concluyen que estos resultados justifican una mayor investigación de la combinación de palbociclib + letrozol para posicionar este tratamiento como opción prometedora en la limitada variedad terapéutica para esta población de pacientes.

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