La terapia celular adoptiva transforma el tratamiento del melanoma avanzado

El melanoma es un tumor altamente agresivo con una incidencia creciente del 2–3% anual y más de 57.000 muertes al año en el mundo. Aunque los inhibidores de puntos de control inmunitario (anti-PD-1, anti-CTLA-4) y las terapias dirigidas a mutaciones BRAF/NRAS han mejorado la supervivencia, muchos pacientes desarrollan resistencia. En este escenario, la terapia celular adoptiva (ACT) (expansión o modificación genética de células inmunes ex vivo para reinfundirlas en el paciente) emerge como una estrategia prometedora.

🧬 ¿Qué encontraron?

Therapy TIL 🌟

La terapia con linfocitos infiltrantes de tumor (TILs) consiste en aislar células T del microambiente tumoral, expandirlas y reinfundirlas tras linfodepleción y soporte con IL-2.

• Esta terapia es pionera por Steven Rosenberg en los años 80.

• Varios estudios demuestran la eficacia de la terapia para tratamiento del melanoma

  
  

  • meta-análisis de Dafni (13 ensayos, 410 pacientes) → ORR 41%, CRR 14%, PRR 27%.

  • NCT02360579 (Fase II, Iovance): 153 pacientes resistentes → ORR 31.4%, OS 1 año 54%.

  • Lifileucel (LN-144): aprobado por la FDA en 2024 como primer TIL autorizado en melanoma avanzado refractario a PD-1/PD-L1.

  • Ensayo fase III NCT02278887: ORR 49% vs ipilimumab, con mejoría en calidad de vida.

  • En melanoma uveal:  (pacientes 221) ORR 35%.

👉 Resumen de ensayos clínicos de TIL en melanoma

Terapia CAR-T 🧪

Los CAR-T se han consolidado en hematología, pero en melanoma los avances son limitados.

• Mishra et al.: CAR-T anti-CD126 en modelos preclínicos con alta citotoxicidad.

• Chinnasamy et al.: CAR-T anti-VEGFR2 + IL-2 → inhibición de progresión.

• Yang et al.: CAR-T en tándem CD70 + B7-H3 → mayor supresión tumoral.

• NCT02482532: CAR-T anti-GD2 con vacunación previa en melanoma refractario → estrategia novedosa para persistencia.

• NCT02107963 (fase I, tumores pediátricos): CAR-T GD2, seguridad demostrada.

• Un ensayo VEGFR2-CAR-T en 24 pacientes fue terminado precozmente por progresión y falta de respuestas objetivas.

Terapia TCR-T 🔬

La TCR-T usa linfocitos modificados para expresar receptores específicos frente a antígenos tumorales.

• Antígenos clave: MART-1, gp100, NY-ESO-1, MAGE-A3, KRAS G12D.

• Morgan et al. (2006): en melanoma metastásico, 2/13 pacientes lograron una remisiòn clínica con tasa de respuesta de 13%

• Johnson et al.: ORR 30% (MART-1 alta afinidad), 19% (gp100).

• Estudios con NY-ESO-1: ORR 45% en melanoma metastásico.

• Afamitresgene autoleucel (MAGE-A4): aprobado en sinovial sarcoma (ORR 39%), explorándose en otros tumores.

  
  

Otros avances en inmunoterapia celular 🌍

Se investigan células NK, γδ T y dendríticas.

• Liu et al.: CAR-NK anti-CD19 → remisión en 7/11 pacientes con neoplasias hematológicas.

• En tumores sólidos, se exploran CAR-NK dirigidos a PSMA, MSLN, MUC1.

• En melanoma, aún con evidencia limitada, pero se considera una vía prometedora.

Nuevas estrategias y futuras direcciones 🚀

Los principales retos de la ACT en melanoma son: heterogeneidad tumoral, baja infiltración de células inmunes y microambiente inmunosupresor. Avances en ingeniería genética, single-cell, IA y biomateriales impulsan la próxima generación de terapias.

¿Qué concluyeron? ✨

La ACT representa una revolución terapéutica en melanoma, con el TIL therapy como pilar consolidado y la reciente aprobación de Lifileucel como hito global. Aunque CAR-T y TCR-T enfrentan obstáculos en tumores sólidos, sus avances preclínicos y combinaciones con otras estrategias apuntan a un futuro prometedor. El artículo concluye que innovaciones interdisciplinarias y la integración con inmunoterapia de puntos de control serán claves para convertir la ACT en un estándar de tratamiento en melanoma y otros tumores sólidos.