La LLC de nuevo diagnóstico se guía por la genética para personalizar la terapia de duración limitada

La Dra. Sitilinger comenzó su ponencia presetnado un caso de un paciente de 67 años con LLC naïve, que, al cumplir criterios de tratamiento, generó la pregunta terapéutica. La audiencia reconoció la necesidad imperativa de más información (46%) antes de recomendar un régimen y la doctora comentó que la decisión de tratamiento de primera línea se debe basar en un enfoque multifacético centrado en el paciente. Los factores clave son la eficacia (guiada por Del 17p/TP53 e IGHV), las comorbilidades, la fragilidad y las preferencias del paciente (duración limitada vs. continua, toxicidad financiera). Las opciones incluyen monoterapia con BTKi, dobletes (ej: Venetoclax + Obinutuzumab) o tripletes.

Durante su ponencia la doctora hizo un resumen de los ensayos Fase 3 que están redefiniendo el manejo de la LLC en primera línea:

Para el abordaje del impacto de Del 17p/TP53 la doctora presentó otro caso clínico que reveló un perfil de alto riesgo con un paciente de 67 años que también presentaba IGHV no mutado. Ante este escenario, el 40% de la audiencia favoreció el tratamiento continuo con BTKi.

Históricamente, los pacientes con Del 17p o TP53 mutado presentaban una mediana de OS inferior a 24 meses con Quimio-Inmunoterapia (CIT). La introducción de Ibrutinib en el alto riesgo ha cambiado este panorama, mostrando una OS a 9 años del 79.5% para todos los pacientes.

Para el alto riesgo, los BTKi continuos y las combinaciones de duración limitada han demostrado eficacia:

• Elevate-TN (Acalabrutinib + Obinutuzumab) no alcanzó la mediana de PFS en Del 17p.

• Sequoia Arm C (Zanubrutinib continuo) estimó una PFS a 5 años del 72.2%.

• Sequoia Arm D (Zanubrutinib-Venetoclax limitado por MRD) mostró una PFS del 87% a 42 meses en pacientes con TP53 mutado.

La doctora también presentó un caso clínico de un paciente con tri12, IGHV mutado y sin TP53 (riesgo intermedio/favorable). La audiencia votó mayoritariamente por la opción de tratamiento de Venetoclax + Obinutuzumab (53%), un doblete de duración limitada.

El estado de mutación IGHV es crucial para la elección del tratamiento. Para esto la doctora expuso los resultados de seguimiento de los protocolos fase 3 en línea

La doctora hizo un análisis de CLL 13 que comparó dobletes y tripletes en la PFS:

• El doblete GV (Obinutuzumab-Venetoclax) tuvo la mejor PFS a 5 años (81.3%).

• El triplete GIV (Ibrutinib-Venetoclax-Obinutuzumab) y el doblete RV (Rituximab-Venetoclax) obtuvieron tasas de PFS del 69.8% y 69.8% a 5 años, respectivamente.

• Todos los regímenes de nuevas terapias superaron a la Quimio-Inmunoterapia (CIT) (50.7% a 5 años).

También presentó con detalle los resultados del estudio AMPLIFY que comparó el doblete AV (Acalabrutinib-Venetoclax) y el triplete AVO (AV + Obinutuzumab), ambos de duración limitada, frente a la CIT.

• El doblete AV mostró la mejor PFS a 36 meses (83.1%), superando al triplete AVO (76.5%) y a la CIT (66.5%). * La Supervivencia Global (OS) a 36 meses fue alta en todos los brazos, siendo del 94.1% para AV, 87.7% para AVO y 85.9% para CIT.

y del estudio CLL17 que investigó si la terapia continua con Ibrutinib era superior a los regímenes de duración limitada (Venetoclax-Obinutuzumab y Venetoclax-Ibrutinib). La PFS a 3 años fue notablemente similar: 81.1% para Venetoclax-Obinutuzumab y 81% para Ibrutinib continuo. Esto sugiere que los regímenes de duración limitada pueden ofrecer una eficacia comparable a la terapia continua.

Hablando de seguridad: comorbilidades y toxicidad 🚨 la doctora mencionó que los eventos adversos grado ≥ 3 fueron la neutropenia, las infracciones y destacó la necesidad de considerar las comorbilidades y la fragilidad del paciente.

• Comorbilidades/efectos cardíacos: Los eventos cardíacos y la hipertensión son preocupaciones con los BTKi. Por ejemplo, en el brazo de Acalabrutinib del Elevate-TN, los eventos cardíacos fueron del 14.0%.

• Riesgo de hemorragia: Los eventos de hemorragia real se estiman en 22.0 por 100 personas-año, aumentando a 37.2 por 100 personas-año si el paciente usa anticoagulación o antiagregantes.

• Mielosupresión e infección: En AMPLIFY, el triplete (AVO) tuvo una neutropenia de grado 3 del 46.1%, superior al doblete AV (32.3%). En CLL 13, la tasa de infección fue más alta en el triplete (GIV, 74.5%) que en el doblete (GV, 66.2%).

Por último mostró una tabla  MDR resumiendo cómo los  ensayos de duración limitada (CLL 13/GAIA, Sequoia D) utilizan la detección de MDR en sangre periférica (PB) o médula ósea (BM) para guiar la detección del tratamiento. Por ejemplo:

• En AMPLIFY, la MDR negativa al final del tratamiento (EOT) para AV fue del 45% en sangre periférica.

• En CLL 13, la MDR negativa en PB/BM a los 15 meses para GV fue del 92.2%.

Para cerrar su ponencia la Dra expuso los mensajes para llevar a casa en donde enfatiza en la personalización del tratamiento es primordial  y se debe tener en cuenta:

1. Evaluación biológica: Crucial determinar el estado Del 17p/TP53 e IGHV antes de iniciar el tratamiento.

2. Terapia oral limitada: Los dobletes de duración limitada se están estableciendo como el estándar de cuidado, ofreciendo una alta eficacia comparable a la terapia continua.

3. Decisión compartida: La elección final debe sopesar la eficacia, la toxicidad y las preferencias del paciente (incluyendo la logística de las visitas y la toxicidad financiera).

y comentó que el futuro de tratamiento de la CLL se centra en:

• Definir la población correcta para los tripletes.

• Integrar los BTKi no covalentes (como pirtobrutinib) en la primera línea.

• Realizar ensayos que comparen estrategias limitadas por tiempo fijo (Fixed Duration, FD) versus guiadas por MDR.