La combinación de ianalumab e ibrutinib logra respuestas profundas y sostenidas en pacientes con LLC

El estudio parte de un desafío clínico bien conocido: aunque los inhibidores de BTK (BTKi) han transformado el manejo de la LLC, su uso indefinido conlleva toxicidad acumulada y, en muchos pacientes, la aparición de mutaciones BTK C481S o PLCγ2, responsables de hasta el 70% de los casos de resistencia. El anticuerpo ianalumab, dirigido al receptor BAFF-R, actúa en vías de supervivencia alternativas a BTK y promueve la eliminación de células B mediante citotoxicidad mediada por NK y macrófagos, lo que podría mejorar la profundidad de la respuesta y facilitar la discontinuación del BTKi.

🧪¿Qué hicieron?

El ensayo fase Ib, abierto y multicéntrico, incluyó una parte de escalada de dosis (0.3–9.0 mg/kg de ianalumab administrado cada dos semanas), seguida de una expansión en la que se evaluó la dosis recomendada de 3 mg/kg. Todos los pacientes continuaron con ibrutinib a dosis estándar. El tratamiento se prolongó hasta ocho ciclos de 28 días, con evaluación intensiva de seguridad, eficacia, farmacocinética, farmacodinámica, mutaciones de resistencia y enfermedad mínima residual (MRD).

Los pacientes recibieron ianalumab por vía intravenosa cada dos semanas en combinación con ibrutinib diario. La continuidad del BTKi se revaluó en el ciclo 9, día 1, momento en el que aquellos con respuesta completa o MRD indetectable (uMRD) podían interrumpir ibrutinib según los criterios iwCLL. Se realizaron análisis exhaustivos de MRD, farmacocinética, ocupación del receptor BAFF-R, secuenciación de BTK/PLCc2, y biomarcadores inmunes en NK y linfocitos T.

🔬 ¿Qué encontraron?

Se incluyeron 39 pacientes con LLC tratados previamente con ibrutinib pero sin respuesta completa o con mutaciones de resistencia.

La combinación demostró un perfil de seguridad favorable. No se observaron toxicidades limitantes de dosis, incluso en la dosis máxima evaluada. 

Los eventos adversos grado 3 fueron:

• Neutropenia

• Linfopenia

• Hipofosfatemia

• Hipertensión

• Incremento de la lipasa

• Disminución de glóbulos blancos

  
  

Y los eventos grado 4

• Neutropenia

• Aumento de amilasa

La mayoría de los eventos fueron manejables, y no se registraron infecciones grado ≥3 durante el periodo de tratamiento. Tampoco hubo muertes relacionadas con el estudio, aunque un paciente falleció por COVID-19 en seguimiento posterior.

Por otra parte, los resultados de eficacia fueron especialmente alentadores. 

La farmacocinética de ianalumab mostró un comportamiento lineal entre 3 y 9 mg/kg, con una semivida que aumentó de 2.3–5.3 días en ciclo 1 a 5.0–6.7 días en ciclo 3. Los niveles de BAFF soluble aumentaron de 2 a 5 veces tras la administración, reflejando ocupación casi completa del receptor BAFF-R, superior al 95% en la mayoría de muestras.

Ningún paciente desarrolló anticuerpos anti–ianalumab durante el estudio, lo que indica que la combinación carece de un riesgo relevante de inmunogenicidad inducida por tratamiento.

Al no observarse toxicidades limitantes, no se alcanzó una dosis máxima tolerada. Con el balance de seguridad, PK y actividad, se estableció como dosis recomendada para estudios futuros la de 3 mg/kg cada dos semanas.

Los análisis inmunológicos revelaron un aumento significativo en la activación de células NK y CD8+, con sobreexpresión de genes como ETS1, PRF1, ISG20 y CD53, lo que sugiere un efecto inmunomodulador clave de ianalumab que podría explicar la profundidad de respuesta observada.

🧾 ¿Qué han concluído?

La combinación de ianalumab con ibrutinib demuestra ser segura, activa y potencialmente transformadora en pacientes con LLC que no logran respuestas profundas con BTKi en monoterapia. Los datos sugieren que esta estrategia podría no solo mejorar la calidad de la respuesta, sino también permitir que un número significativo de pacientes discontinúe ibrutinib manteniendo un control sostenido de la enfermedad. Estos hallazgos justifican plenamente la evaluación en estudios fase II–III, con el potencial de redefinir el manejo de la LLC en la era post-BTKi.