Existen casos genuinos de Linfoma difuso de células B grandes con reordenamiento CCND1

El reordenamiento CCND1-R es la lesión genética característica del MCL, pero en los últimos años se han descrito tumores de gran tamaño con morfología de DLBCL que también presentan esta alteración. Esto ha generado un debate sobre su verdadera naturaleza, ya que el espectro morfológico del MCL puede simular linfomas de alto grado, mientras que ciertos DLBCL pueden mostrar sobreexpresión de cyclin D1 sin translocación detectable. El objetivo del estudio fue caracterizar, con el mayor rigor molecular disponible, una cohorte internacional de tumores grandes B con CCND1-R y determinar si constituyen una entidad real 

🧪 ¿Qué hicieron?

Para abordar esta cuestión, los investigadores emplearon un diseño en dos cohortes:

1️⃣ Cohorte principal (15 casos con CCND1-R confirmados)

Se recopilaron muestras FFPE y datos clínicos de 15 tumores grandes B con reordenamiento CCND1 procedentes de centros de Alemania, Francia, Dinamarca, Eslovaquia y Estados Unidos.

Todos los casos fueron revisados centralmente por cuatro hematopatólogos expertos para confirmar el diagnóstico. De 28 casos iniciales, solo 15 cumplieron criterios estrictos de DLBCL verdaderos con CCND1-R.

A cada muestra se le realizó:

• Inmunohistoquímica (IHC) para cyclin D1, SOX11, CD5, CD10 y Ki67

• FISH con sondas break apart y de fusión para identificar socios IGH, IGK o IGL

• Secuenciación del exoma completo (WES) para determinar el perfil mutacional

• Secuenciación de IGHV mediante amplicones BIOMED-2

• WGS en 7 casos para mapear puntos de ruptura de la fusión IGH::CCND1

2️⃣ Cohorte ampliada (708 linfomas agresivos)

Para estimar la frecuencia real del fenómeno, se analizaron:

• 653 DLBCL y

• 55 linfomas plasmablásticos, provenientes de ensayos clínicos del grupo DSHNHL. Todos fueron teñidos para cyclin D1, y aquellos con ≥10–20 % de células positivas fueron estudiados con FISH para CCND1-R. s41375-025-02794-1

📊 ¿Qué encontraron?

✔️ Frecuencia extremadamente baja

Entre 708 linfomas estudiados, solo 17 (2.4 %) expresaban cyclin D1, pero ninguno presentó reordenamiento CCND1 en FISH. Esto confirma que CCND1-R en DLBCL es un evento muy raro.

✔️ Características clínicas y morfológicas de la cohorte CCND1-R

✔️ Reordenamientos genéticos precisos

• FISH confirmó CCND1-R en los 15 casos

• IGH fue el socio de fusión en 9/13 muestras analizadas; IGK en una

• 8/15 casos presentaron reordenamientos adicionales en MYC, BCL2 o BCL6

• La heterogeneidad espacial de cyclin D1 en algunos tumores sugiere eventos adquiridos de forma secundaria s41375-025-02794-1

  
  

✔️ Perfil molecular compatible con DLBCL

La WES mostró un patrón mutacional típico de DLBCL, incluyendo alteraciones en:

• TP53, KMT2D, NOTCH1, MYD88, CARD11 y no en genes característicos de MCL como NOTCH2, UBR5, NFKBIE o SP140, reforzando su identidad como DLBCL genuinos. Asimismo, 67 % de los casos tenían IGHV significativamente mutados, un rasgo más cercano a DLBCL que a MCL. s41375-025-02794-1

🧾 ¿Qué concluyeron?

Los autores concluyen que existe un subgrupo excepcional pero real de DLBCL con reordenamiento CCND1, distinto del MCL pleomórfico tanto en morfología, inmunofenotipo como en perfil genómico. El estudio también demuestra que el reordenamiento CCND1 puede presentarse sin translocaciones adicionales y a través de mecanismos de recombinación variados, subrayando la heterogeneidad biológica de estos tumores. Los investigadores señalan que futuros trabajos deberán evaluar su impacto pronóstico, pero el conjunto actual de evidencias sostiene firmemente su consideración como una entidad propia dentro de los DLBCL