Evolution: inmunoterapia sin radioterapia para el CPNM localmente avanzado con alta expresión de PD-L1

El tratamiento estándar para el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado no resecable es la quimiorradioterapia concurrente seguida de consolidación con durvalumab (régimen PACIFIC). Aunque este enfoque puede ser curativo en el 20% al 30% de los pacientes, conlleva el riesgo de toxicidades graves como neumonitis por radiación y estenosis esofágica, lo que puede afectar sustancialmente la calidad de vida e, incluso, provocar muertes relacionadas con el tratamiento. 

La eficacia de pembrolizumab en monoterapia y en combinación con quimioterapia ya ha demostrado beneficios duraderos en el CPNM avanzado (estadio IV) con alta expresión de PD-L1 (TPS ≥50%). Basado en esta evidencia y la necesidad de reducir la toxicidad asociada a la radioterapia, el estudio Evolution se propuso evaluar una alternativa libre de radiación para el CPNM localmente avanzado con una alta expresión de PD-L.

🔬 Diseño del estudio

Este fue un estudio prospectivo, multicéntrico, de un solo brazo y fase 2, realizado en nueve institutos de Japón.

✅ Criterios de inclusión:

• Mayores de 20 años

• CPNM localmente avanzado no resecable, confirmado histológicamente

• TPS de PD-L1 ≥50%

• ECOG 0-1

• Ausencia de terapia sistémica previa

💉 Tratamiento:

1️⃣ Terapia de Inducción (4 ciclos, cada 3 semanas): 200 mg pembrolizumab intravenoso +  quimioterapia doblete de platino, según:

• CPNM no escamoso: Cisplatino (75 mg/m²) o Carboplatino (AUC 5) + pemetrexed (500 mg/m²).

• CPNM escamoso: Carboplatino (AUC 6) + Nab-paclitaxel (100 mg/m² en días 1, 8 y 15).

2️⃣ Terapia de Mantenimiento (hasta 2 años): 200 mg pembrolizumab intravenoso cada 3 semanas con o sin 500 mg/m² pemetrexed (solo para CPNM no escamoso).

El criterio de valoración principal fue la PFS a 2 años. 

🎯 Resultados clave de eficacia

Entre mayo de 2020 y febrero de 2022, se reclutaron 21 pacientes. La mediana de edad fue de 73 años y el 76% de los pacientes eran hombres. La mediana de seguimiento fue de 32,5 meses (26,2-39,5).

La tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 81%. El 38% de los pacientes lograron una respuesta completa.

📊 Resultados por PD-L1 TPS: 

Se observó una tendencia a mejores resultados en pacientes con PD-L1 TPS ≥80% frente a 50-79%:

⚠️ Perfil de seguridad

El perfil de seguridad respalda la viabilidad de la estrategia sin radioterapia. El 62% de los pacientes experimentaron eventos adversos de grado 3 o superior y no se reportaron muertes relacionadas con el tratamiento.

Cinco pacientes (24%) descontinuaron el tratamiento del estudio debido a toxicidades relacionadas con el fármaco y, de hecho, las dosis de carboplatino se redujeron en el 29% de los pacientes durante la inducción.

💬 En resumen

Los resultados del ensayo Evolution sugieren que el tratamiento libre de radioterapia con pembrolizumab + quimioterapia es una alternativa prometedora para el CPNM localmente avanzado no resecable con alta expresión de PD-L1. La tasa de PFS a 2 años del 67% es comparable o superior a las estimaciones de la práctica clínica del régimen estándar (quimiorradioterapia seguida de durvalumab).

La alta tasa de ORR (81%) y la proporción de respuestas profundas (67%) son notables, y la fuerte asociación entre las respuestas profundas y el PD-L1 TPS más alto (≥80%) con mejores resultados a 2 años sugieren la necesidad de estratificación en futuros estudios. Además, la eliminación de la radioterapia podría evitar las toxicidades graves que impiden que un subconjunto de pacientes reciba la consolidación con durvalumab.

Sin embargo, el diseño de un solo brazo y el tamaño de muestra pequeño (N=21) requieren precaución y la generalización de los resultados es limitada. Para confirmar si esta estrategia libre de radioterapia puede ser una opción curativa con menor toxicidad, se necesita un ensayo aleatorizado de fase 3 que compare directamente esta estrategia con el régimen PACIFIC en esta población de pacientes.