Eventos inmunomediados bajo inmunoterapia en cáncer de mama triple negativo: frecuentes, manejables y potencialmente asociados a mejor respuesta

Aunque los estudios clínicos que validan el uso de inmunoterapia en cáncer de mama han demostrado beneficios claros en supervivencia libre de eventos y tasas de respuesta patológica completa, hay poca información específica sobre los efectos inmunomediados. Estos efectos son únicos de los inmunoterápicos y, a diferencia de la toxicidad de la quimioterapia, pueden afectar órganos endocrinos, pulmonares, gastrointestinales y cutáneos. En este contexto, resulta esencial contar con datos precisos que permitan prever, diagnosticar y tratar oportunamente estos eventos. Además, hay creciente interés en entender si su aparición puede reflejar una activación inmune eficaz contra el tumor.

🔬 Metodología

Este estudio retrospectivo analizó datos de 368 pacientes con TNBC temprano, tratadas con quimioterapia combinada con pembrolizumab. Se evaluaron todos los eventos inmunomediados registrados desde el inicio del tratamiento hasta el final del seguimiento. Para ser considerados irAEs, los eventos debían tener plausibilidad biológica de origen inmune y requerir alguna intervención terapéutica como inmunosupresión, monitoreo prolongado o modificación del tratamiento. El análisis incluyó la caracterización demográfica y clínica de las pacientes, momento de aparición, duración, tipo de tratamiento administrado y respuesta clínica.

👩‍⚕️ Perfil clínico de las pacientes

La cohorte estuvo compuesta principalmente por mujeres jóvenes (edad media 43 años), premenopáusicas y con buen estado funcional (ECOG 0–1 en más del 88 %). Aproximadamente el 89 % presentaba histología ductal, el subtipo más común del TNBC. La distribución por estadio fue mayoritariamente en estadios II y III. La mediana del índice de masa corporal (IMC) fue de 26 kg/m², y un 24 % de las pacientes presentaban obesidad. Las características clínicas fueron similares entre quienes desarrollaron irAEs y quienes no, sin identificarse factores clínicos que predijeran su aparición con claridad.

🚨 Incidencia y tipos de eventos inmunomediados

Los resultados revelaron que 114 de las 368 pacientes (31 %) desarrollaron al menos un evento inmunomediado durante el tratamiento. De estos, 83 (72.8 %) en fase neoadyuvante, 32 (28.1 %) en fase adyuvante, y uno en ambas fases. La gran mayoría de estos eventos fueron leves a moderados (grados 1–2), y el sistema más frecuentemente afectado fue el endocrino, particularmente con trastornos tiroideos. Los principales tipos de irAEs registrados fueron:

• Endocrinos: 12.8 %

  • Tiroiditis: 9.2 %Insuficiencia adrenal: 1.9 %

  • Hipofisitis: 1.4 %

  • Diabetes mellitus: 0.3 %

  
  

• Cutáneos: 7.6 %

  
  

• Gastrointestinales: 7.1 %

  • Hepatitis: 4.3 % 

  • Colitis: 2.4 %

  • Pancreatitis: 0.3 %

  
  

• Pulmonares: 4.1 %

  
  

• Musculoesqueléticos: 2.4 %

Los eventos grado ≥3: 13.6 % (50 pacientes)​

💊 Manejo de los irAEs

La mayoría de los irAEs fueron tratados exitosamente con corticoides sistémicos, requeridos en el 56 % de los casos, aunque sólo el 13.2 % requirió altas dosis (≥40 mg/día de prednisona o equivalente). Es importante destacar que sólo tres pacientes (2.6 %) suspendieron permanentemente el tratamiento debido a la toxicidad, lo que indica que el manejo precoz y protocolizado de los irAEs permite mantener la continuidad del tratamiento inmunoterápico sin comprometer la seguridad. 16 % de todos los pacientes discontinuó permanentemente pembrolizumab.

Los eventos más persistentes fueron endocrinos: 

• Tiroiditis (n=17)

• Insuficiencia adrenal (n=4)

• Hipofisitis (n=2)

• Diabetes mellitus (n=1)

El rechallenge fue posible en el 53.4 % de los casos

⏱ Tiempo de aparición y duración de los irAEs

El análisis temporal mostró que los irAEs surgieron, en promedio, 6.4 semanas después de la primera dosis de pembrolizumab. La duración media fue de 4.2 semanas, aunque algunos eventos endocrinos, como el hipotiroidismo, persistieron más allá del seguimiento activo y requirieron tratamiento de por vida (12 semanas). 

📈 ¿Tienen los irAEs relación con la eficacia del tratamiento?

Un hallazgo clínicamente significativo fue la mayor tasa de respuesta patológica completa (pCR) observada entre las pacientes que desarrollaron irAEs (66.1%) en comparación con aquellas que no los desarrollaron (60.8%). Aunque esta diferencia no alcanzó significación estadística, plantea una hipótesis interesante: los irAEs podrían representar un biomarcador indirecto de activación inmune eficaz contra el tumor. En fase neoadyuvante la pCR con irAEs fue de 59.2 %, sin irAEs: 63.3 %. Estudios futuros deberán confirmar si los irAEs pueden considerarse un predictor útil de respuesta a la inmunoterapia en TNBC.

Este estudio proporciona evidencia sólida de que los eventos inmunomediados son frecuentes pero gestionables en pacientes con TNBC tratadas con inmunoterapia. Lejos de representar una limitación, su aparición podría ser indicativa de un sistema inmune activado y eficaz. La implementación de estrategias de manejo precoz, seguimiento prolongado y colaboración interdisciplinaria son clave para optimizar los resultados y garantizar la seguridad de este enfoque terapéutico.