Estudio COMBI-AD: La medición de ctDNA predice recaídas en melanoma estadio III tras cirugía
Fecha
23 abr 2025
Resumen
La Dra. Mahrukh M. Syeda, del Departamento de Dermatología de la NYU Grossman School of Medicine, lideró un análisis de biomarcadores del ensayo clínico COMBI-AD, con el objetivo de evaluar la utilidad del ADN tumoral circulante (ctDNA) como biomarcador pronóstico en melanoma estadio III completamente resecado. El racional se basa en la necesidad de mejorar la estratificación del riesgo en pacientes que reciben tratamiento adyuvante tras cirugía, permitiendo individualizar el seguimiento y las decisiones terapéuticas.
En el melanoma estadio III resecado, las tasas de recaída varían ampliamente. El uso indiscriminado de tratamientos adyuvantes implica exposición a toxicidad sin certeza de beneficio para todos los pacientes. Este estudio explora si el ctDNA, como medida de enfermedad mínima residual, puede anticipar recaídas.
👥 ¿Cómo lo hicieron?
El estudio COMBI-AD fue un ensayo fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que incluyó a 870 pacientes con melanoma cutáneo estadio IIIA–IIID con mutaciones BRAFV600E o V600K, sin evidencia de enfermedad tras linfadenectomía completa. La mediana de edad fue 51 años, y el 56 % de los participantes eran hombres.
Aproximadamente el 69 % de los pacientes tenía enfermedad estadio IIIB o IIIC, y el 41 % presentaba ulceración tumoral. Un subgrupo de 597 pacientes tuvo muestras válidas de ctDNA para análisis longitudinal.
Variable | Grupo total (n=870) | Con ctDNA analizado (n=597) |
Mediana de edad (años) | 51 (40–61) | 51 (40–61) |
Sexo masculino | 483 (56%) | 331 (55%) |
Sexo femenino | 387 (44%) | 266 (45%) |
Terapia combinada (Dabrafenib + Trametinib) | 438 (50%) | 311 (52%) |
Placebo | 432 (50%) | 286 (48%) |
Blancos | 859 (99%) | 587 (98%) |
Asiáticos | 11 (1%) | 10 (2%) |
Hispanos o Latinos | 23 (3%) | 10 (2%) |
No hispanos o latinos | 846 (97%) | 587 (98%) |
Estadio IIIA | 89 (10%) | 51 (9%) |
Estadio IIIB | 299 (34%) | 195 (33%) |
Estadio IIIC | 431 (50%) | 314 (53%) |
Estadio IIID | 39 (4%) | 27 (5%) |
Mutación BRAF V600E | 792 (91%) | 547 (92%) |
Mutación BRAF V600K | 78 (9%) | 50 (8%) |
Ulceración presente | 356 (41%) | 261 (44%) |
Metástasis microscópicas | 309 (36%) | 195 (33%) |
Metástasis macroscópicas | 319 (37%) | 228 (38%) |
🧪 ¿Qué hicieron?
Los participantes fueron asignados 1:1 a recibir dabrafenib + trametinib o placebo durante 12 meses. Se tomaron muestras de sangre antes del tratamiento, durante el seguimiento, y al momento de recaída. Se utilizó PCR digital en gota (ddPCR) para cuantificar ctDNA mutado BRAFV600E/K, con umbrales de positividad de 0.28 y 0.34 copias/mL, respectivamente.
📊 ¿Qué encontraron?
El 13 % de los pacientes presentaban ctDNA detectable al inicio, siendo más frecuente en estadio IIIC/IIID.
La presencia basal de ctDNA se asoció con:
Mayor riesgo de recaída: HR = 2.91 (placebo), HR = 2.98 (tratamiento), p<0.0001.
Menor supervivencia global: HR = 3.35 (placebo), HR = 4.27 (tratamiento), p<0.0001.
Los pacientes con ctDNA persistente o reemergente durante el seguimiento presentaron recaídas en los primeros 12 meses (mediana: 5.3 y 8.3 meses).
Comparación con otros biomarcadores:
El ctDNA mostró mejor capacidad predictiva que el IFNG score y la carga mutacional tumoral (TMB):
El IFNG fue positivo en 39 % de los pacientes, pero su presencia no se correlacionó significativamente con la recaída.
La TMB no fue significativa como predictor en esta población.
🛡️ Seguridad
No se reportaron nuevas señales de toxicidad. La seguridad fue consistente con los perfiles conocidos de dabrafenib y trametinib. Los eventos adversos grado ≥3 fueron manejables con ajuste de dosis.
El estudio COMBI-AD demuestra que la detección de ctDNA en sangre tras cirugía puede predecir de forma sólida el riesgo de recaída y muerte en melanoma estadio III. Esta herramienta permite identificar pacientes con enfermedad mínima residual (MRD) y podría guiar la selección y duración del tratamiento adyuvante. El ctDNA supera a biomarcadores tradicionales como IFNG o TMB, y su implementación podría revolucionar el seguimiento posquirúrgico en melanoma.
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