El perfil mutacional del cáncer colorrectal MSS/BRAFwt predice patrones metastásicos distintos según estudio en Vall d’Hebron

En el contexto del mCRC con BRAF silvestre y microsatélites estables (MSS), aún no se comprenden completamente los mecanismos que dirigen la diseminación metastásica específica por órganos. Identificar estos patrones es crucial, ya que influyen directamente en las decisiones terapéuticas:

• Pacientes sin metástasis hepáticas podrían beneficiarse de inmunoterapia.

• Aquellos con enfermedad limitada al hígado podrían ser candidatos a estrategias locorregionales o trasplante.

Los avances en secuenciación genómica (NGS) permiten ahora estudiar estos patrones mediante el análisis de perfiles mutacionales, en busca de firmas predictivas de organotropismo.

🧪 ¿Qué hicieron?

El estudio incluyó a 1.026 pacientes con mCRC MSS/BRAFwt irresecable, tratados entre 2010 y 2020 en el Hospital Vall d’Hebron. Se clasificaron en tres grupos según el patrón de metástasis:

De esta cohorte, se realizaron análisis moleculares en 360 muestras tumorales mediante NGS (≈35%).

Las mutaciones se categorizaron mediante dos enfoques:

1. 🔬 Por función biológica (genes "hallmark" del cáncer) según Zhang y Sondka.

2. 🧬 Por vías moleculares usando el dataset de Sanchez-Vega (Cell, 2018).

Los análisis estadísticos se realizaron con R versión 4.3.2.

📊 ¿Qué encontraron?

📌 Distribución de pacientes y análisis molecular:

El grupo BOTH presentó un número significativamente mayor de genes con mutaciones patogénicas.

🔎 Enriquecimiento en procesos biológicos (hallmarks del cáncer):

Los pacientes del grupo BOTH mostraron más mutaciones en 5 de los 10 hallmarks evaluados:

• Activación de invasión y metástasis

• Resistencia a la muerte celular

• Evasión de supresores del crecimiento

• Señalización proliferativa sostenida

• Inmortalidad replicativa

Comparado con EXTRAHEP, el grupo BOTH también tuvo mayor número de mutaciones en:

• 🔬 Invasión/metástasis

• 📈 Señalización proliferativa (Valor p ajustado < 0.05 en todos los casos)

⚙️ Asociación con vías moleculares:

Se detectó una activación aumentada de la vía WNT en el grupo BOTH frente a EXTRAHEP (p = 0.004), atribuida a una mayor frecuencia de mutaciones en APC:

✅ ¿Qué concluyeron?

Este estudio sugiere que los pacientes con enfermedad hepática y extrahepática combinada exhiben una mayor complejidad biológica, con enriquecimiento de procesos clave del cáncer y activación de la vía WNT, lo que sugiere una mayor capacidad de adaptación a microambientes tumorales diversos.

🔍 A pesar de su significación estadística, la magnitud de las diferencias mutacionales observadas aún no permite una aplicación clínica directa. No obstante, los resultados subrayan la necesidad de iniciativas colaborativas para desarrollar firmas moleculares predictivas de organotropismo, que permitan personalizar el tratamiento oncológico según el patrón de diseminación. 🧬🧠