El papel emergente de los inhibidores de AKT en cáncer de próstata metastásico hormonosensible

El manejo del cáncer de próstata metastásico hormonosensible (mHSPC) ha evolucionado drásticamente, incorporando combinaciones de terapia de privación androgénica (ADT) con agentes hormonales o quimioterapia. Este enfoque de intensificación ha mejorado significativamente la supervivencia. A su vez, la identificación de alteraciones moleculares como la deficiencia de PTEN está impulsando el desarrollo de terapias dirigidas como los inhibidores de AKT, perfilando un futuro de tratamiento cada vez más personalizado.

Terapia actual 🔬

Hoy, el tratamiento estándar para mHSPC combina ADT con agentes adicionales:

• ADT + inhibidor del receptor androgénico (ARPI):

  • Abiraterona/prednisona, apalutamida, o enzalutamida son las opciones recomendadas.

  • Estas combinaciones dobles mejoran claramente la supervivencia frente a ADT solo.

  
  

• ADT + quimioterapia + ARPI (terapia triple):

  • Para pacientes fit y con alto volumen de enfermedad, se recomienda añadir docetaxel y un ARPI como darolutamida (ARASENS) o abiraterona (PEACE-1).

  
  

• Radioterapia dirigida a la próstata:

  • Indicada en enfermedad de bajo volumen según resultados del estudio STAMPEDE.

Desenlaces con actuales prolongados con estrategias de tratamiento contemporaneas 📈

La implementación de estrategias contemporáneas ha cambiado dramáticamente el pronóstico del mHSPC. Mientras que los datos históricos mostraron una supervivencia general (OS) de apenas 2 a 2.5 años, los nuevos estudios reportan extensiones de la OS de hasta 5 a 6 años.

El estudio de fase III CHAARTED evaluó el beneficio de añadir docetaxel a la terapia de privación androgénica (ADT) en pacientes con cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas, diferenciando entre enfermedad de alto y bajo volumen. En pacientes con enfermedad de alto volumen, la combinación de ADT más docetaxel mostró una supervivencia global (OS) mediana significativamente mayor (51,2 meses) en comparación con ADT solo (34.4 meses), con un hazard ratio (HR) de 0.63. Por otro lado, en pacientes con enfermedad de bajo volumen, no se observó un beneficio claro con la adición de docetaxel, ya que la mediana de OS fue de 63,5 meses con ADT más docetaxel frente a no alcanzarse (NR) con ADT solo, con un HR de 1.04. Estos resultados subrayan la importancia de evitar el sobretratamiento en la enfermedad de bajo volumen.

El objetivo es siempre optimizar el control de la enfermedad desde el inicio 🧪.

Factores que guían la selección de la terapia para pacientes individuales con mHSPC 🧬

La selección del tratamiento depende de:

• Volumen de enfermedad:

  • Alto volumen: Preferencia por terapia triple (ADT + Docetaxel + ARPI).Bajo volumen: Posibilidad de terapia doble o radioterapia local.

  
  

• Comorbilidades y estado funcional:

  • Pacientes fit → Terapia triple.

  • Pacientes frágiles → Terapia doble hormonal.

  
  

• Alteraciones moleculares:

  • PTEN deficiente: Ideal para considerar inhibidores de AKT como capivasertib.

  • Mutaciones DDR/HRR: Candidatos a terapias combinadas con inhibidores de PARP.

Las opciones terapéuticas incluyen abiraterona, enzalutamida, apalutamida, darolutamida y docetaxel, cada una con características específicas de monitoreo, efectos adversos y posibilidad de intensificación a terapia triple en algunos casos. La terapia triple se recomienda para pacientes en buen estado general con enfermedad agresiva o características de alta carga tumoral.

Selección de terapia ADT

Por otra parte, el manejo de los efectos adversos (AEs) asociados con los inhibidores del receptor de andrógenos (AR) de segunda generación requiere estrategias específicas para optimizar la seguridad del paciente. Algunos efectos secundarios son comunes a todos los inhibidores, como la hipertensión, las caídas, la fatiga, las erupciones cutáneas y los síntomas gastrointestinales, mientras que otros son particulares de ciertos agentes, como las convulsiones, la cefalea, el deterioro cognitivo y el hipotiroidismo. Es crucial ajustar la dosis ante AEs de alta gravedad o intolerables y asegurar la adherencia al tratamiento con prednisona si se utiliza abiraterona.

EA  comunes a todos

En su presentación el Dr. Gomella dió unas recomendaciones para abordar estos EA:

EA particulares

La incorporación de tratamientos combinados ha extendido notablemente la supervivencia de los pacientes:

1. Con doble terapia:

• LATITUDE:

  • ADT + abiraterona/prednisona → Mediana de OS de 53.5 meses vs 36,5 meses con solo ADT. La Tripleta disminuye el riesgo de muerte en 34% (HR 0.66; p<0.0001).

  
  

• STAMPEDE:

  • ADT + abiraterona/prednisona → Mediana de OS de 79 meses vs 46 meses. La combinación disminuye el riesgo de muerte en 40% (HR 0.60; p<0.0001).

  
  

• ARCHES:

  • ADT + enzalutamida vs placebo+enza→ mejora significativa la OS disminuyend el riesgo de muerte en 34% (HR 0.66; p<0,001).

  
  

• TITAN:

  • ADT + apalutamida vs placebo + apa → OS no alcanzada vs 52.2, beneficio en la disminución del riesgo de muerte en 35% (HR 0.65; p<0.0001).

  
  

• PEACE-1:

  • ADT + docetaxel + abiraterona vs ADT + doce → Reducción del riesgo de muerte del 25% comparado con ADT + docetaxel solo. (HR:0.75)

• ARASENS:

  • ADT + docetaxel + darolutamida vs placebo + doce + daro→ Disminución del riesgo de muerte en 32% (HR: 0.68); mediana de OS no alcanzada vs 48.9%.

Estos resultados consolidan la intensificación del tratamiento como la nueva norma en mHSPC. 🚀

Aquí una tabla resumen de la estrategia recomendada por el Dr en su presentación

Ensayos clínicos en curso 🧪

En la transición de estrategias de mCRPC hacia mHSPC, destacan los siguientes ensayos:

Estos estudios buscan trasladar los beneficios de terapias dirigidas y radioligadas hacia la enfermedad hormonosensible, prometiendo tratamientos cada vez más personalizados y efectivos.

El Dr. Daniel George destacó que el futuro del tratamiento del mHSPC pasará por la personalización terapéutica guiada por biomarcadores como PTEN, integrando nuevas opciones como los inhibidores de AKT (capivasertib). A pesar de la solidez de los datos actuales, subrayó la necesidad de aumentar la adopción clínica de la intensificación terapéutica para transformar verdaderamente la supervivencia en cáncer de próstata metastásico.