El Grupo Europeo de Mieloma impulsa la incorporación del NGS en el diagnóstico clínico del mieloma múltiple

El mieloma múltiple (MM) es un tumor de células plasmáticas caracterizado por múltiples alteraciones genéticas adquiridas. Hasta ahora, la estratificación del riesgo se basaba en FISH, que identifica anomalías citogenéticas como t(4;14), t(14;16), del(17p) o ganancia de 1q. Sin embargo, el desarrollo de NGS ha permitido describir con mayor precisión el genoma del MM, revelando una media de 5–6 alteraciones conductoras por paciente y mostrando cómo mutaciones como TP53 o translocaciones IGH podrían tener valor pronóstico o predictivo. El objetivo del consenso fue determinar cómo y cuándo implementar NGS para mejorar la predicción de respuesta al tratamiento y la clasificación del riesgo genético.

⚙️ ¿Qué hicieron?

El documento se elaboró mediante la metodología Delphi, durante la reunión del EMN en Baveno (Italia, noviembre 2024).

Cada experto respondió de manera independiente a cuatro preguntas clave sobre la implementación de NGS. Se alcanzó consenso cuando al menos el 80% de los panelistas coincidieron en la recomendación final.

🧩 ¿Qué determinaron?

Estrategias actuales para implementar NGS en diagnóstico clínico

Los autores revisaron diferentes aproximaciones publicadas para caracterizar genómicamente el MM.

Los estudios clínicos se han basado principalmente en secuenciación dirigida de ADN, centrada en detectar mutaciones génicas, alteraciones en el número de copias (CNAs) y translocaciones IGH.

• Se validaron paneles que mostraron una alta concordancia con WGS y PCR digital (R²=0,90–0,98).

• La detección de CNAs mediante NGS alcanzó una sensibilidad del 94,9% y especificidad del 99,7% frente a técnicas estándar.

• Para las translocaciones IGH, la precisión respecto a WGS fue del 100%, aunque NGS identificó seis translocaciones que FISH no detectó, demostrando su mayor profundidad analítica.El uso combinado de WGS + RNA-seq logró una concordancia del 96% con FISH para IGH y 92% para CNAs, y permitió detectar con más eficacia translocaciones de MYC.

Recomendaciones del EMN sobre el uso de NGS en mieloma múltiple

Aspectos prácticos del análisis NGS en mieloma múltiple

El consenso recomienda realizar el estudio en ADN genómico de células plasmáticas CD138+ purificadas de médula ósea.

El método más apropiado es la captura por hibridación con sondas antisentido, que optimiza la relación entre coste, cobertura y precisión.

📈 Los autores proponen además dos algoritmos de detección por tipo de alteración (mutaciones, CNAs y translocaciones) para mejorar la fiabilidad.

Uno de los algoritmos se basa en 7 puntos:

1. Recolección de aspirados de médula ósea

2. Purificación de células plasmáticas CD138+ 

3. Extracción del ADN genómico 

4. Aplicación de la metodología NGS mediante captura dirigida (targeted pulldown): que permite detectar mutaciones, alteraciones en el número de copias (CNAs) y translocaciones IGH. 

5. Secuenciación (5) mediante lecturas apareadas con una profundidad media en la región objetivo de al menos 200×. 

6. Procesar los datos obtenidos en la tubería de análisis bioinformático, donde las mutaciones génicas se identifican con al menos dos algoritmos (callers) y un umbral de frecuencia alélica variante inferior al 5%; las CNAs se detectan a partir de lecturas fuera de las regiones objetivo (“off-target reads”) y también con al menos dos algoritmos; y las translocaciones IGH se confirman si al menos un evento es detectado por dos programas diferentes. 

7. Finalmente, los resultados se integran en la fase de informe e interpretación, que incluye las alteraciones observadas (mutaciones, CNAs, translocaciones), el rendimiento específico del ensayo y la interpretación clínica en términos de diagnóstico, pronóstico y orientación terapéutica. 

Entre las consideraciones clave destacan la necesidad de validación interna comparando con FISH para establecer umbrales de positividad, los retos de estandarización y coste, el posible reemplazo futuro de los paneles dirigidos por secuenciación del genoma completo (WGS), y el desarrollo del papel de la secuenciación de ARN y la biopsia líquida en el abordaje de otras discrasias de células plasmáticas.

🚀 ¿Que se espera en el futuro?

El grupo anticipa que el NGS reemplazará progresivamente al FISH, gracias a su mayor escalabilidad, precisión y capacidad para detectar eventos complejos no visibles por citogenética convencional. 

Las líneas futuras se destacan:

• La secuenciación del genoma completo (WGS) como estrategia “future-proof”, que permitiría identificar translocaciones MYC, IGK, IGL, mutaciones de resistencia en CD38 o firmas mutacionales.

• El análisis de ADN tumoral en sangre periférica mediante células plasmáticas circulantes (cPCs) o ADN libre (cfDNA), con potencial para reemplazar la punción de médula ósea.

• La necesidad de estandarizar el análisis bioinformático y los reportes clínicos, con evaluaciones de calidad externas coordinadas por el EMN.

• La exploración del RNA-seq para identificar biomarcadores de expresión, como BCL2, con relevancia terapéutica en sensibilidad a venetoclax.

El documento concluye que el NGS abrirá una nueva era de medicina de precisión en mieloma múltiple, optimizando la elección de terapias intensivas o inmunológicas en función del riesgo genético individual.