Eficacia cardíaca y seguridad en cáncer de mama temprano tratado con PLD (NCT03949634)

La quimioterapia adyuvante basada en antraciclinas es fundamental para reducir el riesgo de mortalidad y recaída en pacientes con cáncer de mama en estadio temprano. Sin embargo, las antraciclinas son conocidas por su potencial cardiotoxicidad, lo que subraya la necesidad de estrategias para minimizar este efecto adverso.

La doxorrubicina liposomal pegilada (PLD) es una formulación encapsulada en liposomas de la doxorrubicina que ha demostrado una eficacia comparable con una cardiotoxicidad significativamente reducida en el cáncer de mama metastásico. Aunque varios estudios previos han investigado la eficacia y seguridad de PLD adyuvante en BC, la validación en ensayos controlados aleatorizados con un tamaño de muestra suficiente aún era necesaria. Este ensayo prospectivo, multicéntrico, abierto y aleatorizado se propuso evaluar la cardiotoxicidad y la eficacia del régimen basado en PLD frente al régimen basado en doxorrubicina convencional como terapia adyuvante en pacientes con BC en estadio temprano.

🎨 Diseño del estudio

El ensayo clínico, registrado como NCT03949634, es un estudio en fase 3, abierto, multicéntrico en 14 centros en China llevado a cabo entre noviembre de 2017 y septiembre de 2019. El objetivo primario fue la cardiotoxicidad, definida como una disminución de la LVEF (al menos 10% desde la línea base a menos del 55%) o la aparición de insuficiencia cardíaca congestiva (CHF). Los objetivos secundarios incluyeron la tasa de supervivencia libre de enfermedad (DFS) a 5 años, la tasa de supervivencia global (OS) a 5 años y la seguridad general. Participaron pacientes que cumplían los siguientes criterios: 

✅ Criterios de inclusión:

• Mujeres entre 18 y 75 años

• Cáncer de mama en estadio temprano confirmado histológicamente 

• Cirugía radical de cáncer de mama reciente con alto riesgo de recurrencia

• ECOG de 0-1

• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥55%

• Esperanza de vida ≥12 meses 

• Electrocardiograma normal

• Función orgánica adecuada: neutrófilos ≥ 1,5×109/L, plaquetas ≥ 100×109/L, hemoglobina ≥90 g/L, bilirrubina total y creatinina sérica ≤1,5×ULN, ALT y AST ≤ 2,5×ULN)

❎ Criterios de exclusión: 

• Enfermedad cardíaca grave o activa (angina de pecho, anomalías de conducción graves, arritmia cardíaca que requiera medicación, enfermedad valvular clínicamente significativa, infarto de miocardio transmural o hipertensión mal controlada)

• Tratamiento neoadyuvante previo

• Antecedentes de tumores malignos en los últimos 5 años

• Hipersensibilidad a cierta quimioterapia. 

• Infección activa grave

• Clase ≥ 2 NYHA

• Embarazo o lactancia

Los 247 pacientes inscritos fueron aleatorizados 1:1 a uno de estos tratamientos:

• Brazo PDL: PLD 35 mg/m2 IV + ciclofosfamida 600 mg/m2 IV; el día 1, cada 21 días durante 4 ciclos

• Brazo control: Doxorrubicina 60 mg/m2 IV + ciclofosfamida 600 mg/m2 IV; el día 1, cada 21 días durante 4 ciclos

Posteriormente, ambos brazos recibieron docetaxel 80-100 mg/m2 IV; día 1, cada 21 días durante 4 ciclos o paclitaxel 80 mg/m2 IV; días 1, 8 y 15 cada 21 días durante 4 ciclos. En pacientes HER2+ la adición de trastuzumab estaba recomendada. 

📊 ¿Cuáles fueron los resultados?

Las tasas de OS a 5 años fueron comparables entre los grupos, de igual modo que pasó con la DFS. 

🫀 Cardiotoxicidad:

• La incidencia de LVEF anormal (0% vs. 1,7%) e insuficiencia cardíaca congestiva (0,0% vs. 0,9%) fueron similares entre los dos grupos, sugiriendo que la intervención no aumenta el riesgo de estas complicaciones mayores. 

• Se observó una proporción significativamente menor de troponina T cardíaca de alta sensibilidad (hs-cTnT) elevada en el grupo de estudio (3,8% vs. 30,2%), lo que indica una protección cardíaca en el grupo de estudio.

• No hubo una disminución significativa en la LVEF en el grupo de estudio, mientras que se observó una disminución significativa en la LVEF en comparación con el valor basal en el ciclo 8 en el grupo de control. 

  
  

• Los niveles séricos de hs-cTnT fueron significativamente más bajos en el grupo de estudio en los ciclos 4 y 8 y en los meses de seguimiento 3, 6, 9 y 12. 

• Los niveles séricos de proBNP en el grupo de estudio en el mes 6 de seguimiento fueron significativamente más bajos que en el grupo de control, lo que subraya el beneficio a largo plazo en los marcadores de estrés y daño cardíaco para el grupo de estudio. 

⛑️ Seguridad:

Los eventos adversos de grado 3-4 fueron significativamente menores en el grupo de estudio (43,5%) que en el grupo de control (61,2%). De cualquier grado, los más frecuentes fueron: 

💉 PDL, una alternativa viable y menos tóxica

Este ensayo clínico prospectivo y aleatorizado es el primero en comparar la cardiotoxicidad y eficacia de regímenes adyuvantes basados en PLD y doxorrubicina convencional en cáncer de mama temprano. Los datos sugieren que el régimen basado en PLD ofrece tasas significativamente menores de elevación de hs-cTnT y de AEs de grado 3-4, con una eficacia comparable a la doxorrubicina convencional en términos de DFS y OS a 5 años.

Aunque los perfiles de seguridad difirieron ligeramente en cuanto a tipos específicos de AEs (más mucositis oral y síndrome mano-pie con PLD), la reducción de la toxicidad general de alto grado y la menor lesión miocárdica subclínica hacen que el régimen basado en PLD sea una opción de tratamiento adyuvante viable y más segura para el cáncer de mama temprano, especialmente en un contexto donde la minimización de la cardiotoxicidad es crucial.

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