Durvalumab más olaparib ofrece actividad antitumoral duradera en cáncer de páncreas metastásico con alteraciones en reparación del ADN

El punto de partida del estudio se apoya en una observación bien conocida: los tumores pancreáticos con mutaciones en genes DDR muestran una mayor sensibilidad a la quimioterapia con platinos y a la inhibición de PARP. Además, datos preclínicos y clínicos previos sugieren que la combinación de inhibidores de PARP con inmunoterapia puede potenciar la actividad antitumoral, al aumentar la inestabilidad genómica y la inmunogenicidad del tumor.

Con este racional, el estudio se diseñó para evaluar si durvalumab más olaparib podía ofrecer un beneficio clínico sostenido en pacientes con mPC sin progresión tras una primera o segunda línea de quimioterapia basada en platino, un escenario donde las opciones terapéuticas siguen siendo limitadas.

🧪 ¿Qué hicieron?

Se trató de un estudio fase II, abierto, de un solo brazo y multicéntrico, que incluyó a 40 pacientes procedentes de 14 centros, reclutados entre diciembre de 2022 y octubre de 2024.

Todos los pacientes presentaban cáncer de páncreas metastásico con alteraciones en genes DDR y habían recibido previamente tratamiento con platinos, sin progresión de la enfermedad.

El esquema terapéutico consistió en:

• Olaparib 300 mg por vía oral, dos veces al día

• Durvalumab 1500 mg por vía intravenosa cada 4 semanas

📈 ¿Qué encontraron?

La población del estudio reflejó un perfil clínico habitual del mPC, pero claramente enriquecido a nivel molecular. La edad mediana fue de 57 años, con una ligera mayoría de mujeres. La mayor parte de los pacientes debutaron ya con enfermedad metastásica (87%) y presentaban un estado funcional conservado (ECOG 0–1).

En cuanto a la biología tumoral, el 80% de los pacientes presentaba mutaciones en BRCA2, mientras que BRCA1 y PALB2 estuvieron presentes en un 10% de los casos cada uno. La localización metastásica más frecuente fue el hígado (85%), seguida del pulmón y el peritoneo.

La mayoría de los pacientes habían recibido una sola línea previa en el contexto metastásico, fundamentalmente con oxaliplatino o cisplatino, lo que refuerza el carácter de tratamiento de mantenimiento o consolidación de la estrategia evaluada.

📈 Respuestas profundas y duraderas

Con una mediana de seguimiento de 15 meses, la combinación de durvalumab más olaparib mostró una actividad antitumoral relevante en este subgrupo molecularmente seleccionado.

La tasa de respuesta objetiva (ORR) alcanzó el 35%, incluyendo 2 respuestas completas (5%) y 12 respuestas parciales (30%). Además, un 42,5% de los pacientes logró estabilización de la enfermedad, lo que se tradujo en una tasa de control de la enfermedad (DCR) del 77,5%. A los 6 meses, el control de la enfermedad se mantenía en el 57,5% de los pacientes.

Uno de los datos más destacados fue la durabilidad de las respuestas. La mediana de duración de la respuesta (DoR) fue de 14,5 meses, y en el momento del análisis 13 pacientes (32,5%) continuaban en tratamiento, lo que refuerza la idea de un beneficio mantenido en el tiempo.

⏳ Supervivencia: señales consistentes en una población de mal pronóstico

En términos de supervivencia libre de progresión (PFS), la mediana fue de 6,7 meses, con tasas de PFS del 53% a los 6 meses, 38% al año y 23% a los 24 meses. Los análisis por subgrupos no identificaron diferencias significativas según edad, sexo, estado funcional o tipo de mutación DDR, lo que sugiere un beneficio relativamente homogéneo dentro de esta población seleccionada.

En cuanto a la supervivencia global (OS), la mediana alcanzó los 22,2 meses, con una supervivencia del 67% al año y del 45% a los dos años, cifras poco habituales en el contexto del cáncer de páncreas metastásico y que refuerzan el potencial clínico de esta estrategia.

🛡️ ¿Y en cuanto a seguridad?

El tratamiento mostró un perfil de seguridad manejable, coherente con el mecanismo de acción de ambos fármacos. La mediana de duración del tratamiento fue de 6,9 meses para durvalumab y 6,0 meses para olaparib.

Las modificaciones o retrasos de dosis fueron relativamente frecuentes, especialmente con olaparib, pero solo un número reducido de pacientes requirió interrupciones definitivas. 

Los eventos adversos de grado ≥3 más frecuentes fueron la anemia (10%) y el dolor abdominal (5%), sin registrarse nuevas señales de toxicidad ni eventos inesperados.

🔚 ¿Qué concluyeron?

En conjunto, este estudio fase II sugiere que la combinación de durvalumab más olaparib ofrece un beneficio clínico sostenido, con respuestas profundas y duraderas y un perfil de seguridad aceptable, en pacientes con cáncer de páncreas metastásico y alteraciones en genes de reparación del ADN tras quimioterapia con platinos.

Aunque se trata de un estudio de un solo brazo y con tamaño muestral limitado, los resultados refuerzan la idea de que la selección molecular es clave para avanzar en un tumor históricamente refractario a la innovación terapéutica. En palabras implícitas de este trabajo, el futuro del cáncer de páncreas pasa por identificar mejor a quién tratar y cómo, más que por aplicar estrategias universales.

🔬 La confirmación de estos datos en estudios comparativos será el siguiente paso necesario para consolidar esta estrategia como una opción terapéutica real en la práctica clínica.