CONTACT-02: cabozantinib + atezolizumab en cáncer de próstata metastásico

El cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (mCRPC) que ha progresado a un inhibidor de la vía del receptor de andrógenos (ARPI) se asocia con desenlaces pobres y una supervivencia global (OS) inferior a 2 años. El pronóstico es aún peor para aquellos pacientes con metástasis en tejidos blandos extrapélvicos, especialmente las hepáticas, donde la OS mediana es de apenas un año. A pesar de que existen otras terapias sistémicas, su disponibilidad es limitada a subgrupos específicos. Por ello, existe una necesidad sustancial de nuevos tratamientos seguros y eficaces con mecanismos de acción innovadores.

Cabozantinib es un inhibidor de múltiples tirosina quinasas (VEGFR, MET, TAM) con propiedades inmunomoduladoras, aprobado como monoterapia en varios tumores sólidos y en combinación con nivolumab para el cáncer renal avanzado. Atezolizumab, un inhibidor de PD-L1, no ha mostrado actividad clínica por sí solo en cáncer de próstata, posiblemente debido a un microambiente tumoral inmunosupresor. La hipótesis es que cabozantinib podría potenciar la respuesta a la inmunoterapia inhibiendo quinasas asociadas con efectos inmunosupresores. El estudio fase 1b COSMIC-021 ya había mostrado una eficacia preliminar prometedora de cabozantinib + atezolizumab en mCRPC con metástasis en tejidos blandos extrapélvicos. El estudio fase 3 CONTACT-02 fue diseñado para evaluar esta combinación frente a un cambio de ARPI en esta población.

💉 ¿Cuál fue el diseño?

CONTACT-02 (NCT04446117) es un estudio abierto, aleatorizado y de fase 3 que se llevó a cabo en 184 centros de 24 países. El estudio incluyó a hombres mayores de 18 años con mCRPC y metástasis medibles en tejidos blandos extrapélvicos (ganglios linfáticos o viscerales) que habían progresado con un ARPI previo. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir uno de estos tratamientos:

• 40 mg/día Cabozantinib oral + 1200 mg IV atezolizumab cada 3 semanas (289 pacientes

• Cambio de ARPI: abiraterona + prednisona o enzalutamida (286 pacientes)

El tratamiento continuó hasta la falta de beneficio clínico, toxicidad inaceptable o retirada del consentimiento. No se permitió el cambio de grupo.

Los objetivos primarios fueron la PFS y OS y los secundarios la ORR, la DCR, el tiempo hasta eventos esqueléticos sintomáticos, tiempo hasta el uso de quimioterapia y seguridad.

🔎 ¿Qué encontraron?

Entre agosto de 2020 y junio de 2023, se aleatorizaron 575 pacientes con los siguientes desenalces:

La OS no fue significativamente diferente entre los grupos, pero sí hubo una mejora en la PFS con el tratamiento combinado. El beneficio en PFS fue consistente y robusto en múltiples análisis y subgrupos preespecificados, incluyendo pacientes con metástasis hepáticas, uso previo de docetaxel, o metástasis óseas. Además, una mayor proporción de pacientes en el grupo de combinación experimentó una reducción del tamaño tumoral. 

🩹 ¿Y la seguridad?

Los eventos adversos (AEs) de grado 3-4 de cualquier causa ocurrieron en el 56% de los pacientes con cabozantinib + atezolizumab y en el 26% con cambio de ARPI. Los AEs de grado 3-4 más comunes en el grupo de combinación fueron:

• 🫀 Hipertensión, 8%

• 🩸 Anemia, 8%

• 🥱 Fatiga, 6%

• 🚽 Diarrea, 6%

Los eventos adversos fueron manejables y consistentes con los perfiles de seguridad conocidos de ambos fármacos. Las tasas de interrupción del tratamiento debido a eventos adversos fueron similares en ambos grupos (17% vs 15%). No se reportaron muertes relacionadas con el tratamiento.

🔎 ¿Por qué es importante?

CONTACT-02 es el primer estudio fase 3 en mCRPC que requiere la presencia de metástasis medibles en tejidos blandos extrapélvicos. El ensayo cumplió uno de sus objetivos primarios duales al demostrar una mejora significativa en la PFS con cabozantinib más atezolizumab en comparación con un cambio de ARPI, tanto en la población general como en subgrupos clave. Aunque la OS no alcanzó significación estadística en la población ITT global, se observó una mejora de aproximadamente 5 meses en la OS en pacientes con metástasis hepáticas, un subgrupo con un pronóstico especialmente pobre.

Estos resultados indican que cabozantinib más atezolizumab puede ser una opción terapéutica viable y novedosa para pacientes con mCRPC que han progresado a un ARPI y presentan metástasis en tejidos blandos extrapélvicos. La combinación ofrece un mecanismo de acción innovador que no se dirige directamente a la señalización del receptor de andrógenos, lo cual es crucial para esta población con resistencia a tratamientos hormonales previos. Aunque se necesita un monitoreo cuidadoso de la toxicidad, los AEs fueron manejables con modificaciones de dosis y cuidados de soporte. Se espera que estos hallazgos guíen el desarrollo de futuras estrategias para esta desafiante población de pacientes.