CITRIC: nuevos datos sobre la selección por ctDNA en la reinducción anti-EGFR con cetuximab + irinotecán

La reinducción con fármacos anti-EGFR representa una opción prometedora para pacientes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) RAS/BRAF tipo salvaje refractario. Gracias a la biopsia líquida, es posible una selección molecular más precisa, excluyendo casos con mutaciones de resistencia detectadas en el ctDNA. Estudios como el CHRONOS fase II demostraron una tasa de respuesta del 30 % en pacientes seleccionados por biomarcadores, y el irinotecán ha mostrado potenciar la eficacia del cetuximab, reforzando el interés en estrategias de rechallenge guiadas por ctDNA.

Por eso la investigación tuvo como objetivo evaluar la eficacia y seguridad del rechallenge con cetuximab + irinotecán frente a la elección del investigador, en pacientes previamente tratados con anti-EGFR y con enfermedad metastásica refractaria, además de analizar la relevancia de la ultraselección genómica por ctDNA como herramienta predictiva de respuesta.

🧪¿Qué hicieron?

​​El CITRIC es un ensayo fase II multicéntrico, aleatorizado y enriquecido por biomarcadores ctDNA, diseñado para evaluar::

Brazo A: Reinducción con cetuximab (500 mg/m²) e irinotecán (180 mg/m² cada 2 semanas) en comparación

Brazo B: Elección del investigador, que incluía esquemas basados en trifluridina/tipiracilo (FTD/TPI) ± bevacizumab, u otros tratamientos, excluyendo agentes anti-EGFR.

Se incluyeron pacientes 58 pacientes, distribuidos de la siguiente manera:

• 31 en el brazo de reinducción con cetuximab + irinotecán,

• 27 en el brazo de tratamiento a elección del investigador (sin anti-EGFR).

y cumplían con los siguientes criterios de inclusión:

• Cáncer colorrectal metastásico (mCRC) RAS tipo salvaje y con microsatélites estables (MSS).

• ECOG 0–1

• Resistencia adquirida a una primera línea con anti-EGFR,

• Progresión tras una segunda línea libre de anti-EGFR, previamente tratados con fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán, con o sin agentes antiangiogénicos.

Se realizó una selección molecular mediante biopsia líquida, identificando a aquellos con RAS, BRAF y EGFR-ECD tipo salvaje en ctDNA.

Los endpoints fueron:

• Primario: Tasa de respuesta objetiva (ORR).

• Secundarios: PFS, OS, DCR, perfil de seguridad y un análisis exploratorio preplanificado de ctDNA.

Las características basales fueron equilibradas entre ambos grupos

🔍 ¿Qué encontraron?

La mediana de seguimiento fue de 8.7 meses.

La tasa de respuesta objetiva (ORR) y la tasa de control de la enfermedad (DCR) fueron significativamente más altas con cetuximab + irinotecán que con el medicamentos de elección del investigador 9.7 vs 3.7% y 77 vs 44% respectivamente. 

🔹 El beneficio en PFS fue consistente en la mayoría de subgrupos, excepto en pacientes sin metástasis hepáticas (HR: 3.21) 

🔹 El HR global para PFS en varones fue 0.19 (p<0.001), mientras que en pacientes con metástasis hepáticas fue 0.36 (p=0.002).

🧬 Análisis ctDNA

El análisis exploratorio preplanificado demostró que la ultraselección basada en ctDNA permitió identificar pacientes con mutaciones en RAS, BRAF, EGFR ECD, MAP2K1 o PTEN, y amplificaciones en ERBB2 o MET que respondieron mejor al rechallenge.

💡 Los pacientes con perfil ctDNA ultraseleccionado tratados con cetuximab + irinotecán mostraron una supervivencia libre de progresión (PFS) más prolongada, sugiriendo un rol potencial del ctDNA en la selección personalizada de candidatos para reinducción anti-EGFR.

⚕️ ¿Y en cuanto a seguridad?

El tratamiento fue bien tolerado, sin nuevas señales de toxicidad.

👉 Los eventos grado ≥3 no mostraron diferencias significativas entre brazos, y no se registraron muertes relacionadas al tratamiento.

🧩 Otros desenlaces: subanálisis comparativo

En un análisis ad hoc, el rechallenge mostró mayor control de la enfermedad y mejor supervivencia que el esquema trifluridina/tipiracilo + bevacizumab:

🧠 ¿Qué concluyeron?

1️⃣ El endpoint primario (ORR) no se alcanzó, probablemente debido a una tasa de respuesta esperada (30%) superior a la real.

2️⃣ El rechallenge con cetuximab + irinotecán logró una supervivencia global (OS) numéricamente superior y un DCR significativamente mejorado (78% vs 44%) frente a la elección del investigador.

3️⃣ El análisis preplanificado con ctDNA sugiere un rol crucial de la ultraselección molecular para identificar a los pacientes con mayor beneficio del rechallenge anti-EGFR.

💬 Según la Dra. Montagut, estos hallazgos refuerzan la estrategia de reintroducción de anti-EGFR en pacientes seleccionados mediante biomarcadores circulantes, consolidando el valor del ctDNA como herramienta clave en la toma de decisiones terapéuticas en cáncer colorrectal metastásico.