CAR-T y cardiotoxicidades en la era de la inmunoterapia

La terapia con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) ha emergido como un enfoque inmunoterapéutico revolucionario, especialmente para pacientes oncohematológicos refractarios a los tratamientos convencionales. Desde su primera aprobación por la FDA en 2017 para malignidades de células B, las células CAR-T han logrado remisiones notables en leucemia linfoblástica aguda (LLA), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células del manto (MCL) y mieloma múltiple. Este éxito ha impulsado la expansión de su aplicación clínica a otros cánceres sólidos y enfermedades autoinmunes. 

Sin embargo, esta terapia innovadora no está exenta de riesgos. Se ha observado que la terapia CAR-T se asocia con una variedad de toxicidades, siendo las cardiovasculares particularmente importantes. Aunque el síndrome de liberación de citoquinas (CRS), una respuesta inflamatoria sistémica desencadenada por la activación de las células CAR-T, es una toxicidad bien reconocida y en gran medida manejada, las manifestaciones cardíacas a menudo están subestimadas en estudios pivotales. Este estudio revisa los mecanismos subyacentes, la incidencia, los factores de riesgo y las estrategias de evaluación y manejo de la cardiotoxicidad inducida por la terapia CAR-T.

🫀 ¿Cómo se manifiesta la cardiotoxicidad CAR-T?

La cardiotoxicidad de la terapia CAR-T puede ser grave y potencialmente mortal, afectando hasta al 26% de los pacientes. Las manifestaciones pueden incluir:

• Taquicardia

• Hipotensión

• Arritmias (incluida la fibrilación auricular) 

• Cardiomiopatía

• Insuficiencia cardíaca

• Enfermedad pericárdica

• Trastornos de la coagulación

• Disfunción sistólica ventricular izquierda (LVSD)

• Shock cardiogénico

• Muerte

Estas complicaciones pueden surgir en diversos momentos después de la infusión de las células CAR-T. 

🖇️ Conexión con el Síndrome de Liberación de Citoquinas (CRS)

Se cree que el principal impulsor de la cardiotoxicidad asociada a la terapia CAR-T es el síndrome de liberación de citoquinas (CRS), resultado de la sobreactivación del sistema inmunitario. La gravedad del CRS se correlaciona con la aparición de cardiotoxicidad, siendo los eventos cardíacos más comunes en pacientes con CRS de grado ≥2. 

El CRS es una enfermedad sistémica caracterizada por una "tormenta de citoquinas" proinflamatorias (como IL-1, IL-6, IL-10, IFN-γ, TNF-α), liberadas por las células CAR-T activadas y macrófagos, que a su vez activan las células endoteliales. Esta activación endotelial puede llevar a inestabilidad hemodinámica, fuga capilar, edema e hipoperfusión orgánica, contribuyendo a la disfunción cardiovascular. 

La IL-6 es una citoquina crucial en la mediación de la toxicidad del CRS y se correlaciona positivamente con su gravedad. La activación de la vía JAK/STAT3 por IL-6 puede causar actividad eléctrica miocárdica anormal y arritmias. Otras citoquinas como TNF-α e IL-1β también contribuyen al daño miocárdico. 

🩺 Evaluación y manejo: proteger el corazón

Dado que muchos pacientes candidatos a terapia CAR-T tienen comorbilidades cardiovasculares preexistentes o han recibido tratamientos cardiotóxicos previos, la evaluación y el monitoreo son cruciales. 

📝 Evaluación pre-terapia:

Es importante disponer de la historia clínica detallada y realizar un examen físico, con especial énfasis en factores de riesgo cardiovascular, además de un cribado cardíaco basal completo, que incluya: 

• Biomarcadores cardíacos (troponina cardíaca, péptidos natriuréticos)

• Electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones

• Ecocardiograma transtorácico

• Resonancia magnética cardíaca (RM cardíaca) 

• Pruebas de estrés

🖥️ Monitoreo post-infusión:

El estudio propone un monitoreo cardíaco repetido a los 7 días y 3 meses post-tratamiento, incluyendo biomarcadores cardíacos, ECG de 12 derivaciones y ecocardiograma. Se enfatiza la utilidad de monitores ECG portátiles para la detección de arritmias. También se añade que: 

• ⬆️ Niveles elevados de factores inflamatorios (IL-6, IL-1, PCR, ferritina, troponina) y CRS pueden servir como marcadores pronósticos de cardiotoxicidad. 

• 🩻 Para pacientes de alto riesgo (basado en NT-proBNP y troponina basales), se recomienda ecocardiografía semanal durante 1 mes y luego cada 3 meses durante 1 año. 

• 🏥 En casos de CRS grado >2 o deterioro de la función cardíaca/arritmia, se recomienda hospitalización, RM cardíaca/MUGA, y evaluación por un equipo de cardio-oncología. 

🧑‍⚕️ Manejo terapéutico de la cardiotoxicidad:

La mitigación del CRS es clave para reducir la cardiotoxicidad. En caso de CRS leve, la recomendación es dar cuidados de soporte y antipiréticos. En caso de CRS grave:

• Tocilizumab (antagonista del receptor de IL-6) es el tratamiento de primera línea. 

• Corticosteroides (dexametasona, metilprednisolona) son la segunda línea si el CRS es refractario a tocilizumab

• Anakinra (antagonista de IL-1) se está investigando como opción.

• En UCI: Vasopresores, inotrópicos y soporte respiratorio agresivo

• Otras estrategias: Dosificación fraccionada de CAR-T, optimización de la estructura del CAR, fármacos dirigidos a la vía JAK/STAT (ruxolitinib, itacitinib), e inhibidores de tirosina quinasa (dasatinib, ibrutinib)

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🔎 Conclusión y perspectivas para la seguridad con CAR-T

La terapia CAR-T ha mejorado notablemente la supervivencia de pacientes con cáncer, pero está limitada por la incidencia de CRS y la cardiotoxicidad asociada. Comprender los mecanismos de la lesión cardíaca y desarrollar estrategias de manejo cardiovascular es crucial para una intervención temprana y prevención. 

La integración del monitoreo de la cardiotoxicidad en los ensayos clínicos es fundamental para mejorar la seguridad de la terapia CAR-T y maximizar su potencial terapéutico. Aunque existen desafíos (sesgo de selección en ensayos tempranos, informes selectivos), los esfuerzos de estandarización por parte de organismos como la ESC y la AHA, junto con la colaboración multidisciplinar entre oncólogos, oncohematólogos y cardiólogos, promoverán una aplicación más segura y amplia de esta terapia innovadora.