CALLA: análisis del ctDNA en cáncer cervical localmente avanzado

El cáncer de cérvix localmente avanzado (LACC) presenta una tasa de recaída del 30% al 50% después de la quimiorradioterapia (CRT) estándar, lo que subraya la necesidad de biomarcadores pronósticos eficaces. Aunque el estudio global CALLA (NCT03830866) no logró su objetivo primario de mejorar la supervivencia libre de progresión (PFS) con la adición de durvalumab a la CRT, un análisis exploratorio post hoc ha revelado la utilidad de la detección ultrasensible de ADN tumoral circulante (ctDNA) como marcador pronóstico y predictivo independiente del estadio de la enfermedad.

🔬 ¿Qué se investigó?

Este análisis evaluó la asociación del ctDNA y el ADN circulante del virus del papiloma humano (cHPV) con la recaída y la supervivencia en una cohorte de pacientes con LACC. 

El estudio utilizó una prueba ultrasensible, el ensayo NeXT Personal, que analiza hasta 1.800 variantes genéticas específicas de cada paciente. El análisis se realizó en muestras tomadas durante:

• El inicio (pre-tratamiento)

• Al final de la CRT (ciclo 3, día 1, C3D1)

• 3 meses después de la CRT (C6D1)

🧑‍🤝‍🧑 Participantes:

Las pacientes que participaron en el estudio cumplían los siguientes criterios de inclusión:

• ≥ 18 años

• Carcinoma cervical adenoescamoso, adenocarcinoma o carcinoma de células escamosas no tratado

• Estadio IB2-IIB con ganglios positivos o IIIA-IVA con cualquier estado de ganglios

• Sin metástasis

• ECOG 0-1

• Sin histerectomía previa 

• Sin trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o documentados previos

• Sin enfermedad intercurrente no controlada o antecedentes de otra malignidad primaria 

💉 Tratamiento:

Las pacientes fueron aleatorizadas 1:1 con estratificación por estadio de la enfermedad (estadio <III y ganglios positivos, estadio ≥III y ganglios negativos, o estadio III y ganglios positivos) y región geográfica. 

• Brazo durvalumab: 1500 mg durvalumab intravenoso + quimiorradioterapia

• Brazo control: placebo + quimiorradioterapia

📊 ¿Qué encontraron?

En cuanto a la eficacia del fármaco, no se encontraron diferencias entre durvalumab y el placebo, pero sí que fue relevante el subanálisis del ctDNA. 

Al inicio, el ctDNA fue detectado en el 98,9% de las muestras. Tras el tratamiento, la tasa de detección disminuyó, pero se mantuvo en una proporción significativa de pacientes: 35,5% en el grupo de durvalumab + CRT y 39,8% en el grupo de CRT sola al C3D1.

La detección de cHPV fue similar al inicio, en el 98,9% y 100% respectivamente, y no disminuyó al mismo nivel que el ctDNA post-tratamiento.

🔁 Asociación con la supervivencia (PFS y OS): 

• Valores de ctDNA y pronóstico: En los pacientes que no habían progresado al C3D1, la detección de ctDNA se asoció con un mayor riesgo de progresión y muerte. En concreto, la detección de ctDNA al C6D1 redujo el riesgo de progresión y muerte en un 95% en ambos brazos de tratamiento para las pacientes en las que no se detectó.

• Valor predictivo: La detección de ctDNA al C3D1 (post-CRT) se produjo con una mediana de 164 días (95% CI 85-250) antes de la progresión clínica. La detección al C6D1 tuvo una mediana de tiempo de 155 días (95% CI 135-238) antes de la progresión.

• El valor predictivo positivo (PPV) para la detección de ctDNA en C3D1 fue del 61% con respecto a la progresión posterior, mientras que el valor predictivo negativo (NPV) fue del 82%.

• El PPV para la detección de ctDNA en C6D1 fue del 74% y el NPV fue del 94%.

Finalmente, un modelo de riesgos proporcionales de Cox que incluyó variables como el brazo de tratamiento, el estadio y el estado de los ganglios linfáticos, identificó el estado del ctDNA como un factor pronóstico independiente y significativo para la progresión de la enfermedad.

💡 En conclusión:

Este estudio, el más grande realizado hasta la fecha sobre ctDNA en LACC, subraya el potencial de las pruebas ultrasensibles de ctDNA como un marcador predictivo y pronóstico para la progresión y la supervivencia global, independientemente del estadio clínico o la afectación de los ganglios linfáticos. La detección del ctDNA meses antes de la progresión radiográfica podría permitir a los médicos ajustar el tratamiento de manera proactiva, como considerar terapias adyuvantes más tempranas.

Además, el elevado valor predictivo negativo de la prueba 3 meses después de la CRT podría ofrecer una importante tranquilidad a pacientes y médicos, al indicar una alta probabilidad de que no habrá una recaída. El estudio también sugiere que, si bien la detección de cHPV puede ser útil, el ctDNA podría ser un reflejo más preciso de la carga de la enfermedad, dada su mayor capacidad de respuesta a los efectos del tratamiento. 

Por lo tanto, el estudio sugiere que la integración de la monitorización del ctDNA en la práctica clínica podría cambiar radicalmente el seguimiento post-tratamiento, al permitir una detección más temprana y personalizada.