BO-112 + Pembrolizumab para melanoma avanzado resistente a anti-PD-1

Los anticuerpos anti-PD-1, como nivolumab y pembrolizumab (ya sea en monoterapia o en combinación con otros ICIs), se han consolidado como el estándar de cuidado para el melanoma avanzado y de alto riesgo. Sin embargo, hasta el 70% de los pacientes experimentan progresión de la enfermedad debido a mecanismos de resistencia primaria o secundaria. Actualmente, no existe un estándar de cuidado bien definido para la segunda línea de tratamiento tras la progresión a terapias basadas en anti-PD-1. Aunque se han explorado diversas estrategias, las tasas de respuesta rara vez superan el 20-30%.

La conexión entre la inmunidad innata y adaptativa es crucial para una respuesta antitumoral eficaz. Los tumores "fríos" (inmuno-excluidos) carecen de esta conexión. Exponer el microambiente tumoral a sustancias que imitan microorganismos puede activar la inmunidad innata, "calentando" el tumor. BO-112, un ARN de doble cadena sintético, imita un virus y activa los receptores TLR3, entre otros, induciendo una remodelación inmunológica del tumor. Estudios preclínicos y un ensayo de fase I previo ya habían sugerido que BO-112 podía revertir la resistencia a anti-PD-1 en tumores sólidos. El ensayo SPOTLIGHT-203 se diseñó para evaluar la actividad clínica de BO-112 en combinación con pembrolizumab en melanoma resistente a anti-PD-1.

🔎 ¿Cómo lo hicieron?

SPOTLIGHT-203 fue un ensayo clínico de fase 2, multicéntrico y abierto, realizado en 15 centros de España y Francia (NCT04570332). Se seleccionaron 42 pacientes que cumplían las siguientes características:

✅ Criterios de inclusión: 

• Mayores de 18 años

• Melanoma (MEL) avanzado y/o metastásico irresecable (estadio III o IV)

• ECOG 0-1

• Resistencia confirmada a tratamiento previo con anti-PD-1

• La terapia basada en anti-PD-1 debía haber sido la última terapia antes de la inclusión. 

❎ Criterios de exclusión: 

• Melanoma uveal

• irAEs previos grado 3-4 que requirieran esteroides sistémicos >2 semanas

• Tratamientos intratumorales previos

• Metástasis cerebrales activas

💉 Régimen de tratamiento:

• BO-112 intratumoral: 1 vez por semana durante 7 semanas, luego 1 vez cada 3 semanas (hasta 2 mg, hasta 8 lesiones por tratamiento, guiado por ecografía o TC).

• Pembrolizumab intravenoso: 200 mg 1 vez cada 3 semanas.

El tratamiento siguió hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, fallecimiento o hasta 2 años.

El objetivo primario fue la tasa de respuesta objetiva (ORR) según RECIST 1.1, evaluada por revisión radiológica central independiente (IRCR) en la población por intención de tratar modificada (mITT; pacientes evaluables para respuesta). Los objetivos secundarios clave incluyeron la supervivencia libre de progresión (PFS), la supervivencia global (OS), la duración de la respuesta (DOR) y la seguridad.

📊 Resultados clave

Entre enero y agosto de 2021, se inscribieron 54 pacientes, de los cuales 42 recibieron el tratamiento (ITT) y 40 fueron evaluables para el objetivo primario (mITT).

📉 Eficacia:

Las respuestas se observaron tanto en lesiones inyectadas como no inyectadas, incluyendo metástasis viscerales a distancia. Aunque la mediana de la DOR no se alcanzó (IC 95%, 8.3-no alcanzada), el 85,7% de los respondedores mantuvieron la respuesta a los 9 y 12 meses.

La mediana de PFS fue de 3,7 meses (IC 95%, 2,2-9,2) y las tasas a 6 y 12 meses fueron del 44,4% y 32,3% respectivamente.

La mediana de OS no se alcanzó (IC 95%, 9,9-no alcanzada), y los valores de las tasas de OS a 6, 12 y 24 meses fueron del 78,3%, 63,6% y 53,7% respectivamente. Es decir, que el el 54% de los pacientes estaban vivos a los 24 meses.

En un análisis post hoc, los pacientes con melanoma acral y/o niveles muy elevados de LDH mostraron un peor beneficio en la respuesta. Sin embargo, dos de los tres pacientes con melanoma mucoso lograron respuesta parcial y uno enfermedad estable.

⛑️ Seguridad:

El perfil de seguridad fue favorable y consistente con el ensayo fase 1 previo. Todos los pacientes experimentaron algún evento adverso (AE) de cualquier causa.

16 pacientes (38,1%) tuvieron AEs de grado ≥3. De estos, solo 4 (9,5%) fueron considerados relacionados con el fármaco. Los TRAEs más comunes de grado 1 y 2 fueron:

• 😴 Astenia (61,9%)

• 🌡️ Pirexia (45,2%)

• 🚽 Diarrea (30,9%)

• 🥶 Escalofríos (28,6%)

La discontinuación de cualquier tratamiento del estudio debido a AEs ocurrió en el 16,7% de los pacientes y no hubo ningún evento fatal.

🩺 La conclusión del ensayo

El ensayo SPOTLIGHT-203 ha cumplido su objetivo primario, demostrando que la combinación de BO-112 intratumoral con pembrolizumab intravenoso puede revertir la resistencia a los anti-PD-1 en el 25% de los pacientes con melanoma avanzado, con un perfil de toxicidad muy favorable. La calidad de las respuestas se evidencia en su durabilidad y en el significativo porcentaje de pacientes vivos a largo plazo, especialmente en aquellos sin melanoma acral y/o niveles muy elevados de LDH.

Estos resultados son comparables a los de otras estrategias para melanoma resistente a anti-PD-1 (como lenvatinib+pembrolizumab o TILs), pero con un perfil de toxicidad más favorable que otras combinaciones. Este estudio abre una vía prometedora para la exploración de esta combinación en ensayos aleatorizados.