Avances en el linfoma periférico de células T: de BV-CHP a nuevas fronteras terapéuticas

El linfoma de células T periférico (PTCL) es un conjunto de linfomas agresivos con subtipos comunes como el PTCL sin otra especificación (PTCL-NOS), los linfomas de células T foliculares auxiliares (TFH) y el linfoma anaplásico de células grandes (ALCL). Salvo el ALCL ALK-positivo, que tiene una supervivencia global (OS) a 5 años del 70%, el pronóstico general es pobre, con una OS a 5 años del 32% para PTCL-NOS y AITL.

Durante años, el estándar de tratamiento ha sido la quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona), pero los resultados siguen siendo subóptimos. Se han realizado múltiples esfuerzos para mejorar los resultados en primera línea, con éxitos y fracasos que están redefiniendo el panorama terapéutico.

🔬 ¿Cómo se está abordando el panorama terapéutico?

Durante años, el estándar ha sido el régimen CHOP o similares, a pesar de que su eficacia es subóptima para la mayoría de los PTCL. El diseño experimental de los estudios más recientes ha seguido tres vías principales:

↪️ Sustitución de agentes: 

El ensayo de fase III ECHELON-2 comparó CHOP frente a BV-CHP (sustituyendo vincristina por brentuximab vedotin) en 452 pacientes con PTCL CD30-positivo.

🧩 Combinaciones "X + CHOP": 

Al margen de ECHELON-2, la mayoría de los intentos de incorporar otros agentes noveles al esqueleto de CHOP han fracasado, principalmente por un aumento de la toxicidad sin un beneficio claro en la supervivencia. Se incluyen los inhibidores de la histona desacetilasa (HDACi) como romidepsina (estudio de fase III Ro-CHOP), vorinostat y belinostat; el inhibidor de folato pralatrexato; y agentes inmunomoduladores como lenalidomida.

En el caso de los ensayos fase III ACT1/2, se evaluó el anticuerpo anti-CD52 combinado con CHOP con mejores tasas de respuesta completa, pero este beneficio fue contrarrestado por un aumento significativo de las toxicidades hematológicas e infecciosas, sin mejorar la PFS ni la OS.

🧫 Consolidación con trasplante: 

El papel del trasplante autólogo de células madre (ASCT) en primera remisión sigue siendo controvertido, con ensayos aleatorizados en curso como TRANSCRIPT y TRANSFER para clarificar su beneficio.

❌ Regímenes sin quimioterapia: 

Especialmente para pacientes mayores o no aptos para quimioterapia, se investigan combinaciones como romidepsina con azacitidina.

📊 ¿Qué revelan los últimos datos de eficacia?

El avance más significativo lo aporta la combinación BV-CHP, que demostró una supervivencia libre de progresión (PFS) y una OS significativamente superiores en comparación con CHOP.

En el caso de alemtuzumab, aunque aumentó la tasa de respuestas completas (CR), no mejoró la PFS ni la OS debido a complicaciones infecciosas severas. Por su parte, la combinación de azacitidina oral + CHOP mostró tasas de CR del 75% en general y del 88,2% en pacientes con TFH, sugiriendo que el cebado epigenético puede sensibilizar el tumor a la quimioterapia

⚠️ Perfil de toxicidad y seguridad

El principal obstáculo para mejorar el régimen CHOP ha sido la toxicidad acumulada:

En el estudio Ro-CHOP, los eventos adversos de grado 4 ocurrieron en el 74% de los pacientes frente al 42% del brazo CHOP, lo que llevó a interrupciones y reducciones de dosis frecuentes.

💡 En resumen: hacia la estratificación molecular

Los hallazgos actuales sugieren que el tratamiento del PTCL debe dejar de ser uniforme. Mientras que BV-CHP es el estándar indiscutible para pacientes CD30-positivos, el futuro para el resto de los subtipos reside en:

• Identificación de subtipos TFH: Estos pacientes parecen responder mejor a terapias epigenéticas como romidepsina y azacitidina.

• Regímenes "chemo-free": Combinaciones como romidepsina y lenalidomida muestran tasas de respuesta prometedoras (ORR 65,2%) en pacientes no aptos para quimioterapia.

• Terapias dirigidas: El uso de inhibidores de JAK1 como golidocitinib y valemetostat (inhibidor de EZH1/2) está abriendo nuevas puertas en el entorno de la primera línea tras demostrar actividad en recaída.

En definitiva, aunque CHOP persiste como el estándar para los casos CD30-negativos, la investigación se mueve hacia un modelo de tratamiento estratificado basado en las características moleculares y genéticas del tumor, con el desarrollo de terapias dirigidas y regímenes libres de quimioterapia.