Antraciclina adyuvante en sarcoma de tejido blando (ISG-STS 1001)

En el tratamiento de sarcomas de tejidos blandos (STS) de alto riesgo, la quimioterapia (neo)adyuvante ha sido objeto de intensa investigación. El estudio ISG-STS 1001 ya había comparado la quimioterapia neoadyuvante estándar (antraciclina + ifosfamida, AI) con esquemas adaptados a la histología (HT), mostrando la superioridad de AI en la mayoría de los subtipos. 

Sin embargo, la evaluación de la respuesta tumoral con RECIST 1.1, basada en umbrales discretos de tamaño, no fue diseñada originalmente como herramienta pronóstica. Este análisis secundario pre-planificado de ISG-STS 1001 buscó evaluar el valor pronóstico de las respuestas radiológicas (RR) para obtener una comprensión más completa de su impacto clínico.

🥼 ¿Cómo lo hicieron?

IGS-STS 1001 (NCT 01710176) es un ensayo en fase 3, abierto y aleatorizado donde participaron pacientes de STS localizado, incluyendo:

• Sarcoma pleomórfico indiferenciado (UPS)

• Leiomiosarcoma (LMS)

• Tumor maligno de la vaina nerviosa periférica (MPNST)

• Sarcoma sinovial o liposarcoma mixoide de alto grado (HG-MLPS), componente celular >5%. 

✅ Criterios de inclusión:

• ≥ 18 años

• Diagnóstico histológicamente confirmado y revisado centralmente de STS localizado, resecable con intención curativa, originado en una extremidad o pared del tronco 

• Grado 3 según el sistema de clasificación FNCLCC

• > 5 cm en el diámetro más largo en la evaluación radiológica inicial

  
  

☑️ Criterios de inclusión (brazo observacional):

• Afectados por mixofibrosarcoma, liposarcoma pleomórfico, rabdomiosarcoma pleomórfico, o sarcoma inclasificable

• Grado 3 y > 5 cm en el diámetro más largo en la evaluación radiológica inicial 

• Pacientes con LMS, HG-MLPS y MPNST que requerían radioterapia preoperatoria concurrente 

• Pacientes referidos después de una escisión no planificada y candidatos a re-escisión, que no tenían enfermedad medible al inicio del estudio, fueron incluidos para los desenlaces de eficacia (DFS/OS) pero no para los de actividad (respuesta y resultado)

❎ Criterios de exclusión:

• Enfermedad metastásica

💉 Tratamiento:

157 pacientes recibieron terapia adyuvante, de los cuales:

• 93 fueron tratados con 3 ciclos de quimioterapia neoadyuvante Antraciclina + Ifosfamida

• 64 con quimioterapia adaptada a la histología

79 pacientes con terapia neoadyuvante + radioterapia, de los cuales:

• 67 recibieron Antraciclina + Ifosfamida

• 12 recibieron quimioterapia adaptada a la histología

Brazo observacional: 148 pacientes no aleatorizados tratados con Ifosfamida y radioterapia posterior

🔎 ¿Qué encontraron?

Entre el 13 de diciembre de 2018 y el 15 de mayo de 2023, se recopilaron los datos del ensayo, con una mediana de seguimiento de 88 meses.

📈 Supervivencia global (OS):

• Los pacientes con enfermedad progresiva (PD) según RECIST 1.1 tuvieron un HR de 12,61 (IC 95% 3,40-46,84) en comparación con los que tuvieron respuesta parcial (PR). 

• Los pacientes con enfermedad estable (SD) según RECIST 1.1 tuvieron un HR de 4,24 (IC 95% 1,34-13,47) en comparación con los que tuvieron PR. 

• Los pacientes con una variación dimensional (D) >−1.6% tuvieron una peor OS (HR 1,86; IC 95% 1,21-2,86). 

• El valor mediano de D en escala continua se correlacionó inversamente con la OS (HR 1,78; IC 95% 1,41-2,25). 

• Probabilidad de OS a 5 años para pacientes evaluables con RECIST 1.1: 0,69 (IC 95% 0,63-0,74). 

  
  

📉 Supervivencia libre de progresión (PFS) y Supervivencia libre de enfermedad (DFS):

• Los pacientes con PD tuvieron un HR de 8,18 (IC 95% 2,96-22,58) en comparación con los que tuvieron PR. 

• Los pacientes con SD tuvieron un HR de 2,96 (IC 95% 1,30-6,75) en comparación con los que tuvieron PR. 

• Los pacientes con una variación dimensional (D) >−1,6% tuvieron una peor DFS (HR 1,73; IC 95% 1,19-2,50). 

• El valor mediano de D en escala continua se correlacionó inversamente con la DFS (HR 1,53; IC 95% 1,25-1,87). 

• Probabilidad de DFS a 5 años para pacientes evaluables con RECIST 1.1: 0,53 (95% CI 0,47-0,59). 

Tasa de respuesta objetiva (ORR):

🩹 Seguridad

El estudio no detalla específicamente el perfil de seguridad o los efectos adversos de manera cuantitativa en el artículo publicado. Se menciona que la trabectedina tuvo un perfil de toxicidad más favorable en comparación con AI para HG-MLPS. 

🩺 En conclusión:

📊 Los resultados finales del análisis secundario preplanificado de las respuestas radiológicas (RR) del estudio confirman el valor pronóstico tanto de los criterios RECIST 1.1 como de la variación dimensional porcentual (D) en sarcomas de tejidos blandos de alto riesgo tratados con quimioterapia neoadyuvante.

📈 De manera notable, el estudio demuestra que cualquier variación en el tamaño tumoral predice la eficacia proporcional del tratamiento. Los desenlaces clínicos de los pacientes con respuesta parcial (PR) fueron significativamente mejores que los de los pacientes con enfermedad estable (SD), tanto en términos de supervivencia libre de enfermedad (DFS) como de supervivencia global (OS). 

🤔 Esto sugiere que, si bien tres ciclos de quimioterapia neoadyuvante han demostrado no ser inferiores a cinco ciclos en cuanto a beneficio clínico, podrían no ser suficientes para alcanzar las máximas respuestas según los criterios RECIST. La mediana de la variación dimensional en pacientes fallecidos fue de -1.6%, indicando que incluso pequeñas variaciones desde el inicio afectan los resultados clínicos, con cualquier reducción dimensional teniendo un impacto positivo y cualquier aumento de tamaño un efecto perjudicial.

💡 Estos hallazgos resaltan la importancia pronóstica de la variación dimensional porcentual en escala continua, ya que podría permitir la identificación de pacientes que, aunque no clasificados como respondedores según RECIST 1.1, logran un control sistémico de la enfermedad y beneficio clínico. Se propone que estos resultados deberían fomentar un debate en la comunidad científica y una revisión crítica de los criterios de respuesta en tumores sólidos.

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