Análisis primario de eficacia de un estudio fase II que investiga una terapia basada en inhibidores de la tirosina quinasa e inotuzumab ozogamicin en la leucemia linfoblástica aguda Ph+ de nuevo diagnóstico

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La Ph+ ALL representa una proporción significativa de los casos de B-ALL en adultos, especialmente en pacientes de mayor edad. La evidencia previa ha demostrado que alcanzar respuestas moleculares tempranas mediante terapias basadas en TKI se asocia a excelentes resultados a largo plazo. Sin embargo, los esquemas actuales que combinan TKI + blinatumomab, aunque eficaces, requieren múltiples ciclos de infusión continua, con una carga asistencial relevante.

En este contexto, inotuzumab ozogamicin, un conjugado anticuerpo–fármaco dirigido a CD22, ha demostrado una potente actividad antileucémica tanto en enfermedad refractaria como en escenarios de primera línea. El estudio planteó que una inducción corta con TKI + InO podría lograr altas tasas de respuesta molecular, minimizando la toxicidad y simplificando el tratamiento inicial.

🔬 ¿Qué hicieron?

Se trata de un estudio fase II, unicéntrico e iniciado por el investigador

🎯Criterios clave de inclusión:

• Pacientes con LLA Ph+ de nuevo diagnóstico.

• Edad ≥18 años

• ECOG ≤2

• Expresión de CD22 en ≥20% de blastosAusencia de afectación del sistema nervioso central

💊 Esquema de tratamiento y modificaciones

El estudio evaluó dos esquemas de tratamiento debido a un evento de toxicidad:

• Esquema 1 (n=7): dasatinib, dexametasona e inotuzumab ozogamicin durante los primeros cursos, seguido de fases de consolidación con TKI + POMP, incorporando InO adicional en función de la respuesta molecular. Los pacientes que no alcanzaban una respuesta molecular profunda realizaban un cambio de TKI a ponatinib. Durante el análisis intermedio, se detectaron casos de enfermedad venooclusiva (VOD) fuera del periodo clásico de toxicidad limitante, lo que motivó una modificación del protocolo.

• Esquema 2 (n=14): A raíz de la toxicidad, el protocolo se modificó para separar la administración de dasatinib (Ciclo 1) e InO (Ciclo 2), extendiendo el periodo de monitorización de DLT y EVO.

En ambos esquemas, los pacientes que no alcanzaban una respuesta MR4 al final del segundo ciclo cambiaban el TKI de dasatinib a ponatinib para profundizar la respuesta.

📊 ¿Qué encontraron?

Se incluyeron un total de 21 pacientes con una mediana de edad de 60 años (rango 21-79), de los cuales el 57% eran mujeres 👩‍🦳👨‍🦳.

👥 Características basales de la población

📈 Eficacia (Respuesta Molecular)

El análisis se centró en la respuesta molecular temprana, evaluada mediante RT-PCR y NGS, como marcador clave de eficacia y predictor de control a largo plazo.

Considerando la cohorte completa (N=21), la terapia demostró una alta eficacia para inducir respuestas moleculares profundas.

• Eficacia por RT-PCR

  
  

  • Esquema 1 (n=7 pacientes)

    • Respuesta tras 2 ciclos: La tasa de respuesta ≥MR3 fue del 71% y 29% MR3).

    • Respuesta tras 3 ciclos: El 86% de los pacientes alcanzó una respuesta MR4.

      
      

  • Esquema 2 (n=14 pacientes)

    • Respuesta tras 2 ciclos: el 57% de los pacientes alcanzó una  MR4 de 57%

    • Respuesta tras 3 ciclos: El 93% de los paciners alcanzó una MR4.

      
      

  • En toda la corte (n=21) tras 3 ciclos, El 90% de los pacientes alcanzó una respuesta MR4

    
    

• Respuesta por NGS con el esquema 2 (n=21):  La tasa de EMR negativa por NGS fue del 90% al final del tercer ciclo. 

✅ Notablemente, todos los pacientes tratados alcanzaron una respuesta MR4 o EMR negativa por NGS al finalizar el tercer ciclo.

⏳ Supervivencia y seguimiento

Con una mediana de seguimiento de 2.1 años, los resultados de supervivencia son prometedores:

• La supervivencia global (OG) a 2 años fue del 80% (IC 95%: 64%-100%).

• La supervivencia libre de eventos (EFS) fue del 76%.

• Ningún paciente recibió un trasplante alogénico en primera remisión.

• No se registraron recaídas en el SNC.

• Se reportó una única recaída sistémica post-protocolo y 4 muertes (2 por sepsis, 1 por sangrado gastrointestinal y 1 en protocolo por fallo respiratorio).

☢️ ¿Y en cuanto a toxicidad?

El perfil de seguridad fue manejable, especialmente tras la modificación del esquema.

• Enfermedad venooclusiva (VOD): Se observó en 2 de 7 pacientes (29%) con el Esquema 1. Sin embargo, no se ha registrado ningún caso de EVO en los 14 pacientes tratados con el Esquema 2.

Los EA más frecuentes en la cohorte total (≥10% de incidencia) se resumen en la siguiente tabla.

💡 ¿Qué concluyeron?

La inducción basada en dasatinib e inotuzumab ozogamicina para la LLA Ph+ de nuevo diagnóstico demuestra altas tasas de respuesta molecular profunda (≥MR3), con un 93% de los pacientes logrando una respuesta MR4 o EMR negativa por NGS al final del tercer ciclo.

La modificación al Esquema 2, separando la administración de ambos fármacos, mitigó eficazmente el riesgo de VOD sin comprometer la eficacia. Estos resultados, con una OS a 2 años del 80% sin necesidad de trasplante alogénico, posicionan este régimen como una alternativa muy eficaz y segura, comparable a las aproximaciones basadas en TKI + blinatumomab.