Alta carga mutacional y BRAF V600 mejoran la inmunoterapia adyuvante en melanoma avanzado

La introducción de los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) ha transformado el tratamiento del melanoma avanzado, mejorando significativamente la supervivencia. En el contexto adyuvante, los ICI han demostrado una mejora sustancial en la supervivencia libre de recaída (RFS) y la supervivencia libre de metástasis a distancia (DMFS). 

Sin embargo, los datos sobre la mejora de la supervivencia específica del melanoma (MSS) con el tratamiento adyuvante aún son escasos. Factores específicos del tumor, como una alta carga mutacional tumoral (TMB) y la presencia de la mutación BRAF, se han identificado como biomarcadores prometedores de respuesta a los ICI en el entorno no adyuvante. Este estudio busca llenar este vacío de conocimiento al investigar si estos mismos factores pueden influir en la MSS y la RFS en una cohorte de pacientes con melanoma de alto riesgo tratados con ICI adyuvante.

🔬 ¿Qué investigaron?

El estudio incluyó a 83 pacientes con melanoma en estadio IIIC-IV que iniciaron la terapia adyuvante con anti-PD-1 entre marzo de 2018 y septiembre de 2019 en un único centro de dermo-oncología. A diferencia de ensayos previos, se excluyeron los pacientes con estadios IIIA y IIIB para enfocarse en la población de mayor riesgo.

Se realizaron análisis de secuenciación de última generación (NGS) en el tejido tumoral utilizando un panel de 708 genes relacionados con el cáncer. Con base en estos resultados, se analizó el estado de la mutación BRAF V600E/K y se calculó la TMB. La TMB se clasificó como "alta" si los niveles eran de ≥20 variaciones por megabase (Var/Mb), lo que corresponde al 20% superior de la cohorte. Los criterios de valoración principales fueron la RFS y la MSS.

📈 ¿Qué encontraron?

La RFS y la MSS fueron significativamente mejores en los pacientes cuyos tumores tenían una TMB alta y la mutación BRAF V600E/K, y se vio en el análisis multivariante que tanto la TMB como el estado de la mutación BRAF son factores independientes significativos que influyen en la RFS y la MSS.

El riesgo de muerte por melanoma fue casi 6 veces mayor en los pacientes con TMB baja en comparación con aquellos con TMB alta (HR: 5,7). De manera similar, la ausencia de la mutación BRAF duplicó el riesgo de muerte por melanoma (HR: 2,3). La combinación de TMB alta y la mutación BRAF se asoció con los mejores resultados de RFS y MSS.

☀️ En conclusión:

Este estudio demuestra por primera vez que la terapia adyuvante con anti-PD-1 mejora significativamente la supervivencia específica del melanoma en pacientes con tumores de alto riesgo con mutación BRAF y alta TMB. Los resultados confirman que la TMB y el estado de la mutación BRAF son biomarcadores predictivos fuertes e independientes para la eficacia de la inmunoterapia adyuvante.

Estos hallazgos sugieren que la TMB alta podría ser un factor de gran influencia para el beneficio de la terapia con ICI. Sin embargo, dado el diseño retrospectivo y el tamaño de la muestra, se necesitan estudios prospectivos y más amplios para confirmar estos resultados y determinar si los pacientes con tumores TMB-alta y BRAF-mutados se benefician más de la inhibición de BRAF/MEK o de la terapia con ICI en el contexto adyuvante.