ACCORD: Quimiorradiación para colangiocarcinoma y cáncer de vesícula biliar

El colangiocarcinoma extrahepático (EHC) y el cáncer de vesícula biliar (GBC) representan en conjunto más del 70% de los casos de cánceres de las vías biliares, patologías altamente letales a nivel global con una tasa de supervivencia global (OS) a 5 años inferior al 15%. Aunque la resección quirúrgica es la modalidad de tratamiento principal para los tumores resecables, la supervivencia sigue siendo precaria, con una alta tasa de recurrencia que puede alcanzar hasta el 80%. 

A pesar de ensayos previos que han explorado estrategias adyuvantes, la evidencia ha sido insuficiente para establecer un tratamiento efectivo y específico para el EHC y el GBC. En este contexto, el ensayo clínico ACCORD (Adjuvant Immunotherapy Combined With Chemoradiation for Patients With High-Risk Resectable Extrahepatic Cholangiocarcinoma and Gallbladder Cancer) se propuso investigar la seguridad y eficacia de la quimiorradiación combinada con inmunoterapia anti-PD-1 como terapia adyuvante en pacientes con EHC y GBC resecables, marcando un paso crucial hacia la mejora de los resultados clínicos.

🎨 El diseño:

ACCORD (NCT01130519) es un ensayo de fase 2, aleatorizado y multicéntrico con 178 pacientes de EHC o GBC sometidos a cirugía con intención curativa y que cumplían los siguientes criterios:

✅ Criterios de inclusión:

• Entre 18 y 70 años de edad

• EHC o GBC primario histológicamente confirmado

• R0 o R1

• Estadio pT2-4 o N1M0 según TNM

• ECOG 0-1

• Sin terapia previa

❎ Criterios de exclsuión:

• Afectaciones cardiovasculares

• Embarazo o lactancia

• Enfermedad autoinmune activa

• Otro tumor en los 5 años previos

• Tuberculosis

💉 Tratamiento: 

Los participantes fueron aleatoriamente asignados 1:1 al grupo de tratamiento combinado o bien al grupo de observación:

• 💊 Tratamiento combinado: 200 mg Camrelizumab IV cada 3 semanas después de la cirugía + 1330 mg/m² Capecitabina oral 2 veces al día + radioterapia concurrente, administrada después de 2 ciclos de camrelizumab. La radioterapia consistión en 25 fracciones a 45 Gy en el caso de ganglios linfáticos locales o bien 25 fracciones a 52,5 Gy - 55 Gy en lechos cancerosos preoperatorios.

• 👁️ Observación: no recibieron ningún tratamiento para el cáncer a menos que se detectara una recaída. 

El objetivo primario del estudio fue la supervivencia global (OS), y los objetivos secundarios incluyeron la supervivencia libre de recurrencia (RFS) y la seguridad. 

Las características basales de los pacientes fueron comparables entre ambos grupos. La mediana de edad fue de 62 años (rango: 31-70) y el 52% eran mujeres. La mayoría de los pacientes (81%) se sometieron a resección R0, y el 54% presentaba enfermedad con ganglios positivos.

🔎 ¿Qué encontraron?

Entre abril de 2020 y junio de 2022, fueron reclutados los pacientes, con una mediana de seguimiento de 36 meses. Los resultados demostraron una mejora significativa en los desenlaces de supervivencia en el grupo de tratamiento combinado. 

En el grupo de tratamiento combinado, 27 pacientes (59%) experimentaron recurrencia tumoral o muerte, frente a 40 pacientes (85%) en el grupo de observación. La mayoría de las recurrencias fueron a distancia en ambos grupos.

🛡️ ¿Y la seguridad?

El tratamiento combinado de camrelizumab con capecitabina y radioterapia demostró un perfil de seguridad manejable y bien tolerado, sin observarse muertes relacionadas con el tratamiento. Los efectos adversos más frecuentes de grado ≥ 3 fueron:

• 🩸 Anemia 15%

• 🫳 Dermatitis asociada a la radiación 11%

• 🤢 Náuseas 11%

• 🦶 Síndrome mano-pie 4%

Solo 6 pacientes (13%) en el grupo de tratamiento combinado experimentaron retrasos en el tratamiento con camrelizumab, y el 100% de los pacientes completó el tratamiento de quimiorradiación.

🩺 Discusión y conclusiones

Los resultados del ensayo ACCORD demuestran que la quimiorradiación adyuvante combinada con camrelizumab ofrece una mejora significativa y sostenida en la supervivencia a largo plazo en pacientes con EHC y GBC resecables de alto riesgo, en comparación con la observación. Los hallazgos superan los resultados de ensayos adyuvantes previos en cáncer de las vías biliares, incluso en los subanálisis específicos para EHC/GBC.

La mayor adherencia al tratamiento en este estudio (100% de finalización de la quimiorradiación) en comparación con otros ensayos se atribuye a una duración más corta de la quimioterapia (aproximadamente 5 semanas). Se plantea que el beneficio sinérgico de la combinación de quimioterapia, radioterapia e inmunoterapia contribuye a un mejor control de los tumores microscópicos locales y la enfermedad micrometastásica sistémica. La radioterapia, además de su efecto local, podría potenciar la actividad antitumoral de la inmunoterapia al exponer antígenos tumorales y remodelar el microambiente inmune.

Aunque el estudio se realizó únicamente en pacientes chinos, y se necesita evaluar la generalización de estos resultados a poblaciones occidentales, los datos son prometedores y sugieren que este enfoque adyuvante podría considerarse una opción de tratamiento. Se necesitan futuros ensayos aleatorizados con un diseño de estudio multibrazo que incluyan grupos de control activos (como gemcitabina + cisplatino o S-1, o solo radioterapia, o quimioterapia más inmunoterapia) para confirmar la superioridad de esta combinación.

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