¿Qué mutaciones hay en los liposarcomas mixoides?

Los liposarcomas mixoides (MLS) son tumores mesenquimales malignos raros que se caracterizan por translocaciones específicas t(12;16) y t(12;22). Además de estas translocaciones, se han descrito otras mutaciones impulsoras, notablemente en PIK3CA y en el promotor de TERT. Aunque PIK3CA se ha considerado un objetivo terapéutico prometedor, la eficacia de los tratamientos dirigidos depende de la presencia uniforme de la mutación en todo el tumor.

La heterogeneidad intratumoral del sarcoma de tejidos blandos (STS), a la que pertenecen los MLS, puede llevar a interpretaciones erróneas de las opciones y respuestas al tratamiento. Este estudio evaluó en profundidad la heterogeneidad intratumoral de las mutaciones conductoras en MLS para identificar objetivos terapéuticos con alta probabilidad de éxito.

🧬 ¿Qué analizaron?

El estudio analizó 170 muestras de 20 tumores de 12 pacientes utilizando un panel de secuenciación de nueva generación específico para MLS. El panel se diseñó para detectar las translocaciones t(12;16) y t(12;22), así como mutaciones conductoras conocidas. Las muestras incluyeron tumores primarios, recurrencias y metástasis. Se utilizaron diversas técnicas bioinformáticas para el análisis de variantes estructurales (SV) y variantes de un solo nucleótido (SNV).

🖥️ ¿Y los resultados?

Los hallazgos revelaron patrones claros de heterogeneidad intratumoral de las alteraciones genómicas impulsoras:

• Translocaciones fundacionales t(12;16) y t(12;22): Estas translocaciones específicas del paciente se detectaron en los 20 tumores (159 de 170 muestras; 94%) y se mantuvieron idénticas en tumores primarios, recurrencias y metástasis. Su presencia en todas las células tumorales con contenido tumoral suficiente subraya su papel como el evento clave en la iniciación y progresión tumoral.

  
  

• Mutaciones en el promotor de TERT: Se identificaron mutaciones en el promotor de TERT (C228T o C250T) en 17 de los 20 tumores (85% de los tumores, 83,3% de los pacientes). Estas mutaciones se distribuyeron de manera homogénea en el 85% de los tumores y fueron consistentes dentro de un mismo tumor. A diferencia de otras malignidades, su prevalencia no se correlacionó significativamente con parámetros clinicopatológicos o potencial metastásico, sugiriendo que la reactivación de la telomerasa es un evento temprano y crucial en la tumorigénesis del MLS, secundario a la translocación inicial.

  
  

• Mutaciones en PIK3CA: En contraste, las mutaciones en PIK3CA se encontraron en 14 de 20 tumores (75% de los pacientes) pero solo estuvieron presentes en 66 de 170 muestras (39%). Estas mutaciones, así como otras mutaciones impulsoras restantes, se localizaron únicamente en subclones dentro de tumores individuales. Las SNVs en PIK3CA mostraron una heterogeneidad más pronunciada y una distribución aleatoria dentro de cada tumor.

🎨 Heterogeneidad en metástasis

El análisis de metástasis de tres pacientes confirmó que las translocaciones son estables a lo largo de la evolución tumoral. En un paciente, la metástasis examinada compartió el mismo perfil mutacional (translocación t(12;16), TERTC228T, PIK3CA y TET2) que ciertos segmentos del tumor primario, sugiriendo un origen a partir de un subclón específico. En otro paciente, se observaron diferentes clones que habían adquirido la capacidad de metastatizar, con un tumor sin la variante del promotor de TERT presente en otras recurrencias/metástasis del mismo paciente, lo que sugiere una evolución temporal-espacial distinta.

🥼 ¿Y la relevancia clínica?

Este estudio proporciona una visión detallada de la heterogeneidad intratumoral del MLS y su evolución clonal.

• Las terapias dirigidas a PIK3CA son poco propensas a tener éxito en MLS debido a su limitada distribución subclonal, lo que sugiere que la mayoría de las células tumorales resistirían al tratamiento.

  
  

• Por el contrario, la presencia ubicua de las translocaciones t(12;16), t(12;22) y las mutaciones en el promotor de TERT en la mayoría de los tumores y en todas las muestras donde se detecta la mutación, sugiere que estos son objetivos terapéuticos más efectivos para futuras estrategias de tratamiento.

  
  

• Aunque los inhibidores directos de TERT no están disponibles, se han desarrollado estrategias alternativas para atacar las células tumorales con mutación en el promotor de TERT. El objetivo ideal sería la proteína de fusión t(12;16) o t(12;22), ya que las células tumorales dependen de su presencia para el crecimiento, si bien su localización intranuclear presenta desafíos para los anticuerpos neutralizantes.

  
  

En conclusión, estos hallazgos son altamente relevantes para la selección de objetivos y el desarrollo de enfoques terapéuticos en MLS, sentando las bases para futuras investigaciones en la medicina de precisión para este sarcoma.