¿Adyuvancia o Neoadyuvancia? El debate en estadio III de melanoma

El concepto de terapia adyuvante para el cáncer se originó en una época en que el tratamiento sistémico se limitaba a la quimioterapia citotóxica, que rara vez resultaba en una respuesta completa. Hoy, el melanoma en estadio III o IV resecado cuenta con la aprobación de inhibidores de puntos de control (ICIs) como nivolumab y pembrolizumab como terapia adyuvante, lo que ha mejorado la RFS.

Específicamente, el ensayo fase III CheckMate 238 comparó el nivolumab adyuvante con ipilimumab, que en el momento del diseño del ensayo era el tratamiento estándar. Los resultados finales a 9 años del CheckMate 238, presentados recientemente, refuerzan la superioridad de nivolumab en el desenlace primario, la RFS (44% a 9 años con nivolumab vs 37% con ipilimumab). Sin embargo, al igual que en los informes anteriores, no se observó ninguna diferencia en la OS entre los dos grupos.

📉 ¿Cuál es el valor real de la adyuvancia anti-PD-1?

La ausencia de una mejora demostrable en la OS con nivolumab (y pembrolizumab) plantea una cuestión fundamental para oncólogos y pacientes. La estrategia de diferir la terapia hasta la recurrencia podría evitar la toxicidad a un tercio de los pacientes que no van a recaer.

⚖️ Riesgos vs. beneficios: 

El tratamiento adyuvante con anti-PD-1 conlleva un riesgo de endocrinopatías permanentes (entre un 10% a 15% de los pacientes) y otros eventos adversos permanentes o raros casos de muerte relacionada con el tratamiento.

💬 Decisión del paciente: 

Al presentar información cuantitativa sobre estos riesgos y el hecho de que la OS no era mayor con la terapia adyuvante, más de la mitad de los pacientes optaron por la observación en lugar de la terapia adyuvante anti-PD-1.

Un análisis exploratorio post hoc del CheckMate 238 investigó si el resultado cambiaba en pacientes tratados antes o después de la 1 del mediodía, una evaluación motivada por estudios retrospectivos que sugerían mejores resultados con la administración matutina. Sin embargo, este último informe no observó un efecto significativo según el momento del tratamiento.

🩺 La neoadyuvancia como nuevo frente terapéutico

La oncología se está moviendo rápidamente más allá de la adyuvancia para el melanoma en estadio III con metástasis regionales macroscópicas, favoreciendo el uso de ICIs como terapia de primera línea seguida de cirugía (inmunoterapia neoadyuvante).

Recientes ensayos aleatorizados como NADINA y SWOG S1801 han mostrado un claro beneficio de la combinación neoadyuvante (ipilimumab más nivolumab o pembrolizumab) sobre la terapia adyuvante de solo anti-PD-1 en la supervivencia libre de eventos. En el ensayo NADINA, el 57% de los pacientes tratados con ipilimumab + nivolumab neoadyuvante lograron respuestas completas y casi completas, las cuales son generalmente duraderas.

🏥 Implicaciones clínicas: 

Los datos actuales justifican ofrecer la terapia con ICIs antes de la cirugía en pacientes con melanoma resecable en estadio III. Sin embargo, la necesidad de una cirugía posterior sigue siendo una pregunta abierta para futuros ensayos aleatorizados. Para los pacientes con metástasis microscópicas detectadas mediante biopsia de ganglio centinela, los resultados de la adyuvancia anti-PD-1 (como el CheckMate 238) seguirán siendo la base para una discusión meditada con el paciente sobre los riesgos y beneficios de iniciar el tratamiento.