Descubren el potencial del biomarcador MTAP en diagnóstico de cáncer torácico

El cáncer de pulmón es una de las principales causas de muerte por cáncer en el mundo, y los tumores torácicos como el mesotelioma pleural son particularmente difíciles de diagnosticar y tratar. La búsqueda de biomarcadores fiables, como la pérdida de S-metil-5'-tioadenosina fosforilasa (MTAP) en la región cromosómica 9p21, se ha vuelto crucial para mejorar el diagnóstico y las opciones terapéuticas en estos pacientes.

Pérdida de 9p21 como herramienta de diagnóstico

El locus cromosómico 9p21 es fundamental en el diagnóstico de diversos tumores debido a la deleción de genes clave como CDKN2A y MTAP, ambos relacionados con la supresión tumoral. La pérdida de esta región implica una disminución de la proteína MTAP en el citoplasma, observada en tipos de cáncer como el mesotelioma pleural, carcinoma urotelial y adenocarcinoma pancreático. Tradicionalmente, la deleción en 9p21 se ha detectado mediante hibridación fluorescente in situ (FISH), pero la inmunohistoquímica (IHC) de MTAP surge como una alternativa más accesible y específica, con una sensibilidad del 60-65% y una especificidad del 100%, facilitando la distinción entre proliferaciones mesoteliales reactivas y mesotelioma. Además, la pérdida de MTAP se ha observado en el 13% de los casos de cáncer de pulmón no microcítico, lo que refuerza su relevancia diagnóstica en otros tumores sólidos.

La pérdida de MTAP también influye en la respuesta a inmunoterapias, especialmente inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI). La deleción en 9p21 se asocia con un peor pronóstico en terapias anti-PD-L1, debido a alteraciones en el microambiente inmune del tumor que afectan la activación de células T. Paralelamente, la deficiencia de MTAP abre vías para terapias dirigidas mediante letalidad sintética, con inhibidores de PRMT5 como MTRX17819 y AMG 193, y otros como AG-270, mostrando resultados prometedores en estudios iniciales. Aunque FISH sigue siendo el estándar de oro, el IHC de MTAP representa una herramienta clínica útil y eficiente para el diagnóstico y tratamiento en este tipo de tumores.

Perspectivas Futuras

El análisis sistemático de MTAP podría convertirse en el estándar de atención en NSCLC debido a su valor pronóstico y predictivo. Para su implementación efectiva en la práctica clínica, se deben definir métodos adecuados, siendo la evaluación de MTAP mediante IHC un sustituto confiable de las deleciones homocigotas en 9p21. Aunque se requieren más estudios para correlacionar la deficiencia de MTAP evaluada por IHC con técnicas de secuenciación, también es importante investigar el impacto de las deleciones heterocigotas y los mecanismos epigenéticos. Además, el estado de MTAP podría correlacionarse con la frecuencia de mutaciones específicas en NSCLC.

La implementación clínica de las pruebas de MTAP también requiere un análisis detallado sobre la reproducibilidad entre observadores y entrenamiento para los patólogos. A diferencia de la evaluación de PD-L1, la interpretación de MTAP es más clara, ya que es generalmente positivo o negativo en los casos de NSCLC. Aún no hay consenso sobre la terminología en los informes de MTAP, por lo que es necesario definir terminologías separadas para alteraciones genéticas y de proteínas. También es crucial establecer el número mínimo de células tumorales necesarias para una interpretación confiable y determinar si el estado de MTAP se mantiene estable en el tiempo y entre diferentes localizaciones. Además, se debe estudiar la prevalencia de la deficiencia de MTAP en otros tumores pulmonares, incluidos los tumores neuroendocrinos.

Conclusión:

Existe una creciente necesidad de métodos confiables y accesibles para evaluar el estado de MTAP en pacientes con malignidades torácicas. Además de su rol diagnóstico en el mesotelioma, este marcador ha ganado relevancia en el NSCLC debido a su potencial en terapias dirigidas y como predictor de respuesta a inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI). La implementación de pruebas de MTAP en el diagnóstico rutinario de NSCLC se respalda, ya que la IHC de MTAP se muestra como un sustituto confiable y económico, con el potencial de convertirse en un marcador predictivo de uso común, similar al PD-L1.