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CheckMate 816: validación de eficacia de la inmunoterapia en cáncer de pulmón resecable

PULMÓN
Imprescindibles de la semana

Fecha

15 feb 2024

Resumen

La inmunoterapia ha transformado el panorama de las estrategias de tratamiento neoadyuvante para el cáncer de pulmón resecable. Sin embargo, persiste la necesidad de métricas sólidas para evaluar la eficacia del tratamiento y pronosticar los resultados de supervivencia. El ensayo de fase 3 CheckMate 816 investigó la combinación de nivolumab (Nivo) neoadyuvante (terapia anti-PD-1) con quimioterapia (QT) en pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico resecable. Este estudio examinó la profundidad de la respuesta patológica, especialmente el porcentaje de tumor viable residual (%RVT), como biomarcador potencial de la supervivencia libre de eventos (SLE) en estos pacientes.


De los 358 pacientes aleatorizados se dispuso de muestras patológicamente evaluables del tumor primario (TP) en 141 (Nivo+QT) y 126 (QT) pacientes respectivamente. 47 pacientes disponían de muestras emparejadas antes y durante el tratamiento.


Los pacientes sin RVT en el PT (pCR-PT) tuvieron una SLE mejorada en comparación con aquellos con RVT en ambos brazos de tratamiento (HR = 0.18 para el brazo de Nivo + QT); sin embargo, solo 5 de 126 pacientes (4.0%) en el brazo de QT tenían pCR-PT, en comparación con 46 de 141 en el brazo de Nivo + QT (32.6%). La asociación de pCR-PT con SLE se observó independientemente del estadio de la enfermedad en la línea base, la expresión de PD-L1 y la histología escamosa o no escamosa.

Un umbral de ≤10 RVT (es decir, MPR-PT) también fue capaz de identificar a los pacientes con SLE beneficiosa tanto en el grupo de Nivo + QT como en el de QT (HR = 0.26 y 0.48 respectivamente). 


Cada aumento del 1% en el tumor residual se asocia con un aumento de 0,017 en el HR para la SLE.

Se evaluaron las proporciones de necrosis y regresión en el lecho del tumor primario (PT) y en los ganglios linfáticos (LN) como parte del análisis de la respuesta al tratamiento, proporcionando información adicional sobre los efectos del mismo. 


Se observó una relación inversa entre el porcentaje de respuesta visible al tratamiento (%RVT) y el porcentaje de regresión en ambos brazos de tratamiento. Los pacientes que recibieron nivolumab más quimioterapia mostraron un menor %RVT pero una mayor %regresión en el PT y LN en comparación con aquellos en el brazo de quimioterapia sola. Sin embargo, la necrosis media fue similar entre los dos grupos de tratamiento, y no se encontraron relaciones entre la necrosis y la respuesta visible al tratamiento o la regresión en ninguno de los brazos de tratamiento.


Por otra parte, la ocurrencia de eventos adversos asociados al tratamiento fue similar en pacientes con o sin respuesta patológica completa o respuesta patológica mayor en el TP.


Se compararon muestras patológicas antes y durante el tratamiento para evaluar la regresión y necrosis del tumor. Aunque algunas mostraron regresión inmunitaria, el porcentaje de necrosis no aumentó sistemáticamente. El análisis de supervivencia a dos años confirmó que la regresión está relacionada con el efecto del tratamiento, mientras que la necrosis en tratamiento estuvo asociada con tasas de SLE más bajas, especialmente en el grupo de QT  (Tasa de SLE a los 2 años para ausencia 74% Nivo+QT y 66% solo QT vs presencia de necrosis: 67% vs 45% respectivamente)

La combinación de Nivo + QT mejoró la SLE en pacientes con o sin compromiso de los ganglios linfáticos (HR: 0.69 y 0.74 respectivamente). 


También el grupo de la terapia experimental los pacientes que tenían evidencia patológica de compromiso de los ganglios linfáticos y luego tenían una respuesta completa de los ganglios linfáticos (0% RVT-LN) presentaron una supervivencia comparable a aquellos que no tenían evidencia patológica de haber tenido nunca compromiso ganglionar (86% versus 77% de SLE a los 2 años).


Por otro lado, la radiología no reflejó completamente el grado de respuesta patológica en el TP o los ganglios linfáticos, con solo el 6% de los pacientes con respuesta patológica completa demostraron respuesta completa radiológica. Además, mientras que el 36% de los casos sugirieron compromiso  ganglionar en estudios radiográficos, el 27% de los pacientes que los presentaban no mostraron evidencia de enfermedad nodal en la radiología. 


Cabe resaltar que se observó un mayor aclaramiento de ADN tumoral circulante en pacientes con respuestas patológicas más profundas en el TP, pero solo el 25% de los pacientes tuvieron muestras evaluables para este análisis, lo que destaca los desafíos técnicos y materiales actuales con este enfoque. En resumen, la respuesta patológica estimó más de cerca el resultado clínico en comparación con la radiología y el aclaramiento de ctDNA.


Los hallazgos del ensayo CheckMate 816 destacan el papel crucial de la evaluación de la respuesta patológica como un punto final sustituto para predecir los resultados de supervivencia en pacientes sometidos a inmunoterapia neoadyuvante más quimioterapia para el cáncer de pulmón resecable. El %RVT, determinado a través de un sistema de puntuación pan-tumoral estandarizado, emerge como un biomarcador prometedor para identificar a los pacientes que pueden beneficiarse al máximo del tratamiento.


Estos resultados abogan por la integración de la evaluación de la respuesta patológica en la práctica clínica habitual y subrayan la necesidad de seguir explorando umbrales óptimos de %RVT en diferentes tipos de tumores. En última instancia, estos conocimientos contribuyen a los esfuerzos en curso destinados a optimizar los paradigmas terapéuticos y mejorar los resultados para los pacientes con cáncer de pulmón sometidos a regímenes de tratamiento neoadyuvante.

Referencia

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