Más allá de G12C, hay otras mutaciones RAS/RAF en el cáncer de pulmón no microcítico

El Dr. Sanya Popat, oncólogo del Royal Marsden Hospital, Profesor de oncología torácica de The Institute of Cancer Research, presentó en el ELCC 2024 una investigación exhaustiva sobre el papel de Ras en el cáncer de pulmón y su relevancia en la práctica clínica. Comenzó abordando la prevalencia del genotipo G12 en el cáncer de pulmón, señalando que este genotipo es comúnmente encontrado en pacientes con este tipo de tumor y que es necesario examinar la distribución de genotipos en diferentes subgrupos de pacientes, incluidos los fumadores actuales, exfumadores y no fumadores.

En no fumadores predomina el G12D en un 55.7%, en exfumadores y fumadores actuales el  G12C en un 39.9% y 43.8% respectivamente. Estos hallazgos subrayan la importancia de la genotipificación rápida para personalizar los tratamientos y predecir la respuesta terapéutica en diferentes poblaciones de pacientes (Mutaciones KRAS). 

Además, el Dr. Popat examina la situación en Asia, donde se presentan datos contradictorios sobre la prevalencia de KRAS en el cáncer de pulmón. Aunque los datos japoneses sugieren que G12C (30%) sigue siendo el marcador dominante, otros estudios han identificado a G12D (23%)  como el genotipo más común (LC-SCRUM). Estas discrepancias resaltan la necesidad de investigaciones adicionales para comprender mejor las diferencias regionales en la biología del cáncer de pulmón y optimizar las estrategias terapéuticas.

La presentación también explora la biología de la carcinogénesis impulsada por Ras y su influencia en la susceptibilidad a los tratamientos dirigidos. Se destaca la complejidad de la vía de señalización de Ras, que puede alternar entre estados activos e inactivos en función de la unión de GTP o GDP. Esta dinámica molecular influye en la efectividad de los inhibidores de Ras, como sotorasib (CodeBreak200) y adagrasib (Krystall), que han demostrado ser eficaces en pacientes con mutaciones específicas de G12C.

Además de los inhibidores de primera generación, el Dr. Papot discute los avances en el desarrollo de inhibidores de segunda generación, como JDK 443, LY 353-7982 y GDC 6036, que muestran un potencial prometedor en estudios preclínicos, logrando tasas de respuesta  (ORR) de hasta 57.1% y respuestas parciales con estabilidad de la enfermedad en más de 35%. Estos nuevos agentes ofrecen esperanza para mejorar los resultados clínicos y superar la resistencia a los tratamientos en pacientes con cáncer de pulmón.

Se exploran también otros enfoques terapéuticos, como los inhibidores de SHP2, SOS1, Pan-KRAS y los MEK/RAF, que podrían complementar el uso de inhibidores de Ras en combinación. La presentación destaca la necesidad de estrategias terapéuticas multifacéticas para abordar la heterogeneidad molecular del cáncer de pulmón. 

El RMC 6291, es un inhibidor de Kras G12C (ON) en estudio para tratar pacientes con cáncer de pulmón no microcítico con mutación KrasG12C previamente tratados con un inhibidor de Kras G12C (off) o sin tratamiento previo en donde se ha visto ORR de 50% o 43% respectivamente, mediana de tiempo de respuesta de 1.3 meses y mediana de tiempo de tratamiento de 3.5 meses.

Hay varias terapias en desarrollo con inhibidores SHP2 en monoterapia como el TNO155, en combinación con sotorasib (ORR de 27%), con glecirasib (ORR:55.6%), medicamentos RAS a través de MEK/RAF, avutometinib (VS6766) + sotorasib, entre otros.