INTRIGUE: Ripretinib versus sunitinib en el tumor del estroma gastrointestinal (TEgi)

El sunitinib es una opción de segunda línea para pacientes con GIST avanzado tras la progresión en imatinib. En ensayos fase 3, la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 5.6 meses. Su eficacia varía según las mutaciones de KIT; pacientes con mutaciones en la unión al ATP mostraron una SLP de 7.8 meses, mientras que aquellos con mutaciones en el bucle de activación tuvieron 2.3 meses.

Ripretinib, un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) con control de cambio, ha sido aprobado para pacientes adultos con GIST avanzado que han agotado múltiples tratamientos previos, incluido el imatinib, según el estudio de fase 3 INVICTUS. Comparado con sunitinib en el ensayo INTRIGUE, ripretinib demostró eficacia similar y un perfil de seguridad más favorable, destacando su inclusión en las Pautas de Práctica Clínica como una opción de segunda línea preferida para pacientes con GIST avanzado intolerantes al sunitinib. Además, ripretinib mostró eficacia en tercera y cuarta línea, independientemente del estado mutacional basal.

El análisis de ADN tumoral circulante (ctDNA) está ganando popularidad para el análisis mutacional en el cáncer, ofreciendo una visión más completa de la carga tumoral sistémica en comparación con la biopsia de tejido. En el estudio INTRIGUE, se exploró el uso de ctDNA para comprender mejor la eficacia de ripretinib y sunitinib en pacientes con GIST avanzado, identificando diferencias en la actividad de estos tratamientos según el estado mutacional basal de KIT, lo que podría mejorar la selección de terapias de segunda línea.

Diseño:

Este es un estudio de fase 3, abierto, en pacientes adultos con tumor del estroma gastrointestinal avanzado que presentaron progresión de la enfermedad o intolerancia a imatinib.

Pacientes:

Criterios de inclusión

Se incluyeron pacientes ≥ 18 años, que habían sido diagnosticados histológicamente con GIST y tenían ≥ 1 lesión medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos versión 1.1 modificada (mRECIST v1) dentro de los 21 días previos a la administración del medicamento en estudio, proporcionaron una muestra de tejido archivada e informe patológico que contenía el estado de mutación de KIT/PDGFRA utilizando una PCR basada en tejido u otro ensayo de secuenciación de ADN, tuvieron progresión de la enfermedad o intolerancia documentada a imatinib, interrumpieron el tratamiento con imatinib 10 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio, y tenían un estado funcional ECOG ≤ 2, con función orgánica y reserva de médula ósea adecuadas.

Data:

De 453 pacientes en la población general con intención a tratar,  se analizó el ctDNA de 362 (80%). Un total de 280/362 pacientes (77%) tenían ctDNA detectable para variantes de nucleótido único (SNVs) y/o inserciones/deleciones (INDELs).

213/362 (59%) tenían mutaciones de KIT detectables. Las mutaciones de KIT observadas incluyeron el exón 9 de KIT (n = 36/213 (16.9%)), el exón 11 (n = 157/213 (73.7%)), los exones 13/14 (n = 81/213 (38.0%)) y los exones 17/18 (n = 89/213 (41.8%)), con pacientes pertenecientes a más de un grupo si tenían múltiples mutaciones.

La mayoría de los pacientes tenían una o dos mutaciones de KIT (162 (76%)), con 6 pacientes que exhibían siete o más mutaciones de KIT. Se detectaron mutaciones primarias en el exón 9 de KIT en 36 pacientes, siendo la más común la duplicación AY en los codones 502–503 (n = 33 mutaciones); 157 pacientes tenían mutaciones primarias en el exón 11 de KIT, siendo los codones 557–558 los más afectados (n = 82 mutaciones).

La mayoría de los pacientes tenían mutaciones de resistencia secundarias en el exón 13 y/o exón 17 de KIT (Figura de datos extendidos 2b). En general, se observaron 42 mutaciones de resistencia secundarias únicas en el bolsillo de unión al ATP de KIT (exones 13/14) y en el bucle de activación (exones 17/18).

Tratamiento:

Ripetinib 150 mg VO o Sunitinib VO una vez al día 50 mg (4 semanas de tratamiento/2 semanas de descanso)

Desenlace primario:

En la población de KIT exón 11 + 13/14, con sunitinib la mediana de SLP es de 15 meses vs 4 meses con ripretinib (HR: 3.94; IC del 95%, 1.71–9.11; P nominal = 0.0005)

Por el contrario, ripretinib disminuye el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en 72% (HR: 0.22) con una mediana de SLP de 14.5 meses vs 1.5 meses

Los resultados se mantuvieron sólidos al tener en cuenta las múltiples comparaciones de tratamientos entre los subgrupos mutacionales, con una interacción significativa entre el tratamiento y el subgrupo mutacional (P nominal < 0.0001).

Las tasas de SLP fueron similares entre los grupos de tratamiento en la intención de tratar total y las poblaciones de pacientes con mutaciones en el exón 11 de KIT, tanto en el análisis primario como en muestras específicas. Sin embargo, en pacientes con mutaciones exclusivas en el exón 11 de KIT, sunitinib mostró una SLP superior a ripretinib (mediana, 16.3 vs 2.2 meses; HR: 2.24; IC del 95%, 0.99–5.09; P nominal = 0.0460;). En pacientes con mutaciones secundarias concurrentes en el bolsillo de unión al ATP y el bucle de activación de KIT, no hubo diferencia significativa entre los tratamientos (HR:1.07; IC del 95%, 0.41–2.84; P nominal = 0.8843).

Las tasas de eventos de supervivencia global (SG) fueron del 51.2% y del 50% en las poblaciones de KIT exón 11 + 13/14 y KIT exón 11 + 17/18, respectivamente.  En la población de KIT exón 11 + 13/14, la mediana de SG no se alcanzó con sunitinib, mientras que fue de 24.5 meses con ripretinib (HR: 1.75; IC del 95%, 0.72–4.24; P nominal = 0,2085). En la población de KIT exón 11 + 17/18, la SG fue significativamente mejor con ripretinib (mediana, no alcanzada versus 17.5 meses; HR: 0.34; IC del 95%, 0.15 a 0.76; P nominal = 0.0061).

Desenlace secundario:

La mediana de duración del tratamiento para ripretinib vs sunitinib en la población de KIT exón 11 + 13/14 fue de 4.6 y 9.5 meses, respectivamente. En la población de KIT exón 11 + 17/18, la mediana de duración del tratamiento fue de 14 vs 3 meses para los pacientes que recibieron ripretinib y sunitinib, respectivamente

Seguridad:

El perfil de seguridad observado pareció ser consistente con el análisis primario. Hubo más eventos adversos relacionados con el tratamiento (TEAEs) de grado 3/4 en pacientes que recibieron sunitinib 50% vs ripretinib 28.6% (KIT exón 11 + 13/14y en el KIT exón 11 + 17/18: 50% vs 33.3%, respectivamente.

En la población de KIT exón 11 + 13/14, más pacientes que recibieron sunitinib vs ripretinib experimentaron interrupciones y reducciones de dosis debido a cualquier TEAE (30% vs 23.8% y 45% vs 4.8%, respectivamente).

Por el contrario, en la población de KIT exón 11 + 17/18, más pacientes que recibieron ripretinib vs sunitinib experimentaron interrupciones y reducciones de dosis debido a cualquier TEAE (59.3% vs 41.7% y 37% vs 29.2%, respectivamente).

El TEAE más común de cualquier grado observado con ripretinib fue alopecia, independientemente del subgrupo mutacional (KIT exón 11 + 13/14: 66,7%; KIT exón 11 + 17/18: 77,8%); los TEAE más comunes con sunitinib en las poblaciones de KIT exón 11 + 13/14 y 11 + 17/18 fueron el síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (60%) e hipertensión (50%), respectivamente.

Conclusión:

El estudio INTRIGUE en pacientes con GIST avanzado pretratados demuestra el valor potencial del análisis basado en secuenciación de próxima generación del ctADN para seleccionar el tratamiento de segunda línea en pacientes con mutaciones secundarias resistentes a imatinib en KIT.

A pesar de no superar a sunitinib en términos de SLP en el estudio INTRIGUE, el análisis exploratorio sugiere que el ctDNA podría identificar pacientes que se beneficiarían más de ripretinib como segunda línea.