Aprenda los criterios de evaluación de respuesta de la biopsia líquida (BL) en tumores sólidos (LB-RECIST)

Los criterios más comúnmente utilizados, como RECIST, se basan en cambios dinámicos en los diámetros tumorales para evaluar la eficacia del tratamiento y la evolución de la carga tumoral. Sin embargo, estos criterios dependen de tecnologías de imágenes que solo pueden detectar cambios macroscópicos en la enfermedad, lo que limita su capacidad para capturar etapas tempranas de progresión o respuesta. Además, situaciones clínicas ambiguas, como la seudoprogresión o la enfermedad estable, siguen siendo un desafío significativo en la evaluación radiográfica convencional, dificultando la diferenciación entre los pacientes que responden y los que no, lo que puede llevar a exposiciones repetitivas del paciente a radiación sin resultados definitivos.

Debido a las limitaciones de las imágenes radiológicas para explorar la carga de enfermedad microscópica, se han explorado herramientas potenciales como el ADN tumoral circulante (ctDNA), que se libera en la circulación desde el tejido tumoral a través de la apoptosis o la secreción activa. La biopsia líquida (LB) ha ganado atención significativa, considerándose parte de los algoritmos de manejo estándar en algunos tumores debido a su mínima invasividad y facilidad para obtenerla de diversos fluidos corporales. Además, los perfiles mutacionales tumorales detectados en la LB pueden ofrecer una visión más completa de los diferentes clones tumorales en comparación con las muestras de tejido convencionales, que suelen ser lesionales.

Aunque el concepto de analizar los cambios dinámicos del ctDNA está ganando consenso, su correlación con la respuesta de la enfermedad ha sido hasta ahora heterogénea. La falta de un consenso general sobre los criterios de respuesta o progresión del ctDNA ha llevado a diferentes propuestas entre investigadores. Se necesitan estudios prospectivos para estandarizar estos criterios y evaluar su utilidad clínica en la toma de decisiones terapéuticas en tumores sólidos, complementando así los criterios de RECIST.

Consideraciones prácticas

Sobre la fuente:

Si bien la evidencia respalda el uso de cambios dinámicos en el ctDNA como un indicador de respuesta, independientemente de si proviene de plasma u orina, aún se requiere comprender si un enfoque es preferible en el entorno clínico. Aunque el ctDNA urinario es fácil y no invasivo de obtener, la evidencia sobre su utilidad y los tipos de tumores en los que ha demostrado eficacia siguen siendo limitados.

Aunque otras fuentes como la bilis aún no han sido exploradas adecuadamente, podría ofrecer ventajas sobre el plasma en ciertos tipos de cáncer. Sin embargo, la heterogeneidad en los análisis y la accesibilidad plantean preocupaciones. Por el momento, los expertos sugieren que el ctDNA del plasma siga siendo la opción preferida para evaluar la respuesta al tratamiento.

En el entorno clínico:

La mayoría de la evidencia sobre el uso de cambios en el ctDNA como indicador de respuesta terapéutica proviene de estudios centrados en enfermedades avanzadas. Sin embargo, con el aumento de la evidencia que sugiere que estos cambios también pueden ser útiles en configuraciones de enfermedad más temprana, es cada vez más convincente considerar la expansión de los criterios de respuesta a estas configuraciones. Un uso potencial del ctDNA podría ser la evaluación de la respuesta a tratamientos adyuvantes y la detección de enfermedad residual mínima (EMR) después de la cirugía o quimioterapia (QT).

A través de estudios, se ha demostrado la capacidad del ctDNA para guiar la desescalada terapéutica en cáncer colorrectal, sugiriendo un cambio en el paradigma de tratamiento. Sin embargo, definir criterios de respuesta y progresión, así como establecer umbrales de ctDNA, requiere más investigación antes de su implementación clínica. No obstante, es crucial considerar el ctDNA como una herramienta valiosa para el monitoreo en tiempo real y la detección temprana de enfermedad residual, adaptando los criterios según las características específicas de cada paciente y tipo de tumor.

Momento de la evaluación de la respuesta:

Los estudios han revelado que el ctDNA tiene una vida media corta, que varía entre 8 y 147 minutos. En un estudio, se observó la aparición del ctDNA una hora después de la extirpación quirúrgica en melanoma en etapa temprana, y se asoció con resultados clínicos. En otro estudio, las respuestas del ctDNA tan temprano como el día 21 se correlacionaron con las respuestas de imágenes en la primera reestadificación (6-9 semanas después del día 1 del ciclo 1), lo cual fue validado en colecciones de la semana 2 y semana 4 en otro estudio.

Esta información destaca la necesidad en futuros estudios de evaluar el momento óptimo para la recolección de plasma para el seguimiento del ctDNA. Se requiere establecer puntos de tiempo predefinidos con intervalos regulares para identificar el momento más adecuado. Además, es esencial considerar el perfil farmacológico de los medicamentos para comprender adecuadamente los resultados clínicos. Por ejemplo, la quimioterapia o la terapia dirigida pueden necesitar evaluaciones tempranas, mientras que las inmunoterapias pueden requerir un punto de tiempo posterior para evaluar la efectividad en la reducción tumoral.

El espectro de uso:

Actualmente, no hay evidencia que sugiera que el ctDNA pueda utilizarse como criterio de respuesta en lugar de las imágenes. Se considera que su uso clínico debe ser complementario, ya que pueden surgir situaciones en las que estas dos herramientas diagnósticas se contradigan. Por ejemplo, un aumento del ctDNA podría ser observado junto con imágenes que muestren una respuesta, lo cual podría ser debido a eventos inflamatorios, renovación celular o ejercicio. Sin embargo, es importante considerar que estas condiciones también afectan a las células normales y es probable que la frecuencia alélica variante permanezca inalterada. Por lo tanto, se debe evaluar cuidadosamente la capacidad del ctDNA para predecir tempranamente la progresión tumoral.

En el uso de terapias dirigidas, el análisis de ctDNA durante el tratamiento puede permitir la identificación temprana de mecanismos de resistencia adquirida antes de la progresión radiográfica de la enfermedad. Esto se ha demostrado con la mutación secundaria del EGFR T790M en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) que albergan mutaciones del EGFR y son tratados con inhibidores de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Estos hallazgos subrayan que las respuestas del ctDNA pueden ofrecer orientación cuando las imágenes convencionales no proporcionan conclusiones definitivas, como en casos de pseudoprogresión inmunoterapéutica.

Tecnologías y Plataformas

Las tecnologías para la detección del ctDNA son variables, y ha habido avances en los enfoques para detectar mutaciones del ctDNA. Más recientemente, se ha despertado un creciente interés en la metilación del ctDNA como otra variable a considerar al desarrollar criterios de respuesta del ctDNA. Hasta la fecha, no existen estudios que combinan la detección de metilación y mutaciones en el curso clínico para predecir el beneficio terapéutico, por lo que es necesario llevar a cabo investigaciones adicionales.

La biopsia líquida también podría ser utilizada para monitorear la respuesta. Por ejemplo, un estudio reveló que la dinámica del ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1) en vesículas extracelulares puede predecir una respuesta duradera a los Inhibidores de Checkpoint Inmunitario (ICIs) y servir como un sustituto tanto para la supervivencia libre de progresión como para la supervivencia global.

De igual manera, la diversidad de tecnologías como PCR, PCR digital y secuenciación de próxima generación (NGS) puede afectar la consistencia de los resultados en futuros estudios debido a sus diferentes límites de detección. La pregunta sobre si un enfoque basado en tejido sería mejor continuar ya que algunas mutaciones sólo se detectan en plasma. Integrar datos de múltiples fuentes para evaluar respuestas sigue siendo desafiante, considerando la eficiencia de costos y la elección tecnológica óptima.

Otras Consideraciones

Hay otros puntos de preocupación que pueden necesitar ser abordados antes de la implementación generalizada de la evaluación de respuesta basada en BL como el tratar a pacientes cuyo potencial de eliminación de ctDNA es bajo o inexistente. Además, la heterogeneidad en la dinámica del ctDNA con diferentes opciones de tratamiento

A resaltar que la evaluación de la respuesta mediante ctDNA ofrece oportunidades emocionantes para la oncología de precisión y las infraestructuras clínicas relacionadas, pero se deben seguir generando estudios que respondan a los desafíos planteados para que este método diagnóstico pueda ser considerado como norma en la práctica clínica diaria.

¿Cómo puede validarse clínicamente LB-RECIST?

Los autores proponen el diseño de un estudio aleatorizado donde los pacientes se randomizarán en un brazo guiado por ctDNA y otro en el brazo de control estándar. Los pacientes en el brazo guiado por ctDNA serán evaluados 2 semanas después del inicio del tratamiento con un fármaco de vida media corta. Aquellos con respuesta parcial en ctDNA continuarán con la terapia inicial, mientras que los que muestren enfermedad estable o progresión cambiarán a una segunda droga. Los del brazo estándar recibirán el mismo tratamiento inicial y, después de 2 semanas, serán aleatorizados para continuar o cambiar de terapia. Todos serán evaluados a las 8 semanas con imágenes radiológicas. Si tiene éxito, este estudio permitirá entender mejor la aplicabilidad del ctDNA en la práctica clínica, especialmente para evitar la continuación del tratamiento sin beneficio clínico.

Esta propuesta puede ser un punto de partida interesante. Sin embargo, persisten desafíos preanalíticos, analíticos y postanalíticos en la utilización de los cambios dinámicos del ctDNA para determinar la respuesta al tratamiento en tumores sólidos. La falta de datos homogéneos y la falta de estandarización pan-cáncer entre diferentes tipos de tumores son brechas importantes. Por lo tanto, los estudios que buscan desarrollar y validar criterios de respuesta de ctDNA son cruciales y necesarios ahora más que nunca.