Zanubrutinib en combinación con Obinutuzumab mejora la respuesta duradera en Linfoma Folicular Recaído/Refractario

El Linfoma Folicular (FL) R/R es una neoplasia de células B con múltiples recaídas, lo que impulsa la necesidad de mejorar los resultados. Zanubrutinib es un inhibidor de BTK de próxima generación, potente y selectivo. Un análisis previo del estudio ROSEWOOD, con una mediana de seguimiento de 20.2 meses, ya había mostrado una mejora significativa en la Tasa de Respuesta Global (ORR) con la combinación Zanubrutinib + Obinutuzumab (ZO) frente a Obinutuzumab solo (O). El análisis final se presenta con una mediana de seguimiento más larga, de 34.6 meses.

📝 ¿Qué hicieron?

ROSEWOOD (NCT03332017) es un estudio de fase 2, aleatorizado, global y abierto.

Que incluyó:

• Adultos con FL Grado 1–3a confirmado histológicamente.

• Enfermedad recaída/refractaria (R/R) con $\ge 2$ tratamientos previos, incluyendo un anticuerpo anti-CD20 y un agente alquilante.

• Enfermedad medible y ECOG PS 0–2.

• No haber recibido previamente ningún inhibidor de BTK.

Los pacientes se aleatorizaron 2:1.

• Brazo A (ZO, N=145): Recibieron Zanubrutinib + Obinutuzumab. El tratamiento con Zanubrutinib continuó hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

• Brazo B (O, N=72): Recibieron Obinutuzumab en monoterapia. Los pacientes en este brazo podían cruzar al brazo ZO si no respondían a los $12$ meses o si progresaba la enfermedad (PD).

📊¿Qué encontraron?

Se aleatorizaron 217 pacientes, y 214 recibieron tratamiento. La mediana de seguimiento al 31 de diciembre de 2024 fue de 34.6 meses. La mediana de edad de los pacientes fue de 63 años en el brazo ZO y 65.5 en el brazo O. Es importante destacar que el 53.8% de los pacientes en el brazo ZO y el 50.0% en el brazo O eran refractarios a Rituximab.

El brazo de combinación ZO logró una ORR de respuesta completa de 42.1% vs la monoterapia con Obinutuzumab que fue de 19.4%.

Las ORR según el investigador fueron similares a las ORR según Comité de Revisión Independiente (ZO, 68.3%; O, 43.1%)

El beneficio de la ORR con la combinación ZO se mantuvo consistente en la mayoría de los subgrupos clave analizados, incluyendo a pacientes de 65 años, aquellos refractarios a Rituximab y aquellos refractarios a la línea de terapia más reciente. La diferencia de riesgo a favor de ZO fue especialmente notable en los pacientes con enfermedad voluminosa (bulky disease) y en aquellos con refractariedad a Rituximab.

La Duración de la Respuesta (DOR) fue significativamente más prolongada en el brazo ZO.

• La mediana de DOR por IRC fue de 32.9 meses (95% CI 19.6–43.1) para ZO, frente a 14 meses (95% CI 6.9–26.5) para O.

• La tasa de DOR a 36 meses fue del 47.2$ (95% CI 36.0–57.6) en el brazo ZO.

• La mediana de seguimiento fue de 41.1 meses (rango 0–64.4) en el brazo ZO.

El PFS por IRC también fue más largo en el brazo ZO, con una mediana de 22.1 meses (95% CI 16.1–34.0) en comparación con 10.3 meses (95% CI 6.5–13.8) para el brazo O. ZO reduce el riesgo de progresión o muerte en 46% 

🛡️ ¿Y en cuanto a seguridad?

El perfil de seguridad del tratamiento combinado fue generalmente consistente con los perfiles ya conocidos de Zanubrutinib y Obinutuzumab.

Los eventos adversos grado ≥ 3 más frecuentes con ZO fueron:

• Neutropenia 14%

• Neumonía 14.7%

• Disminución en el recuento de neutrófilos 13.3%

• Trombocitopenia 10.7%

Las tasas de incidencia ajustadas por exposición (EAIRs) de los eventos adversos de especial interés fueron comparables entre los brazos ZO y O.

• Infecciones: La EAIR fue de 5.9 por 100 personas-meses en ZO y 5.7 en O.

• Hemorragia: La EAIR fue de 2.0 por 100 personas-meses en ZO y 1.2 en O.

• Neutropenia: La EAIR fue de 2.2 por 100 personas-meses en ZO y 3.4 en O.

✅ ¿Qué concluyeron?

Los datos del análisis final del estudio ROSEWOOD confirman que la combinación de Zanubrutinib y Obinutuzumab:

• Demuestra tasas sustancialmente más altas de ORR y CR.

• Logra una DOR y PFS más largas en comparación con Obinutuzumab en monoterapia.

• Presenta un perfil de seguridad manejable y consistente, sin nuevas señales de seguridad.

Estos resultados respaldan el potencial de ZO como una nueva terapia de combinación para pacientes con Linfoma Folicular R/R. El régimen se está evaluando en un ensayo de Fase 3, el estudio MAHOGANY.