Tumores HER2+ con mutaciones en ERBB2 evolucionan bajo tratamiento neoadyuvante y seleccionan mutaciones patogénicas

Las mutaciones en el gen ERBB2, presentes en el 2–5 % de los cánceres de mama, siguen siendo poco entendidas cuando se trata de su evolución bajo terapias dirigidas contra HER2. Para arrojar luz sobre este fenómeno, el equipo del Dr. Wang caracterizó las dinámicas moleculares de estos tumores en el ensayo aleatorizado PREDIX HER2, que compara el uso de trastuzumab emtansina (T-DM1) frente a quimioterapia con bloqueo dual de HER2 en cáncer de mama temprano.

Diseño del estudio y metodología

El estudio incluyó análisis moleculares longitudinales a partir del ensayo PROMIX (figura 1), con toma de biopsias en las fases pre-, on- y postratamiento, además de:

• Secuenciación de ARN y exomas completos (WES)

• Asignación de subtipos tumorales mediante un predictor de cinco subtipos (SSP:Subtype)

• Identificación de mutaciones somáticas y alteraciones por número de copias usando GATK4 Mutect2 y GISTIC2

• Modelado con efectos mixtos gausianos para la expresión génica diferencial

Principales hallazgos

🧪 Resultados genómicos:

🧬 Se identificaron múltiples mutaciones truncantes y missense; tres pacientes presentaron mutaciones persistentes tras el tratamiento, lo cual sugiere resistencia primaria a T-DM1.

Estas pacientes mostraron amplificación de ERBB2 (según GISTIC) y se clasificaron como HER2-enriquecidas o luminal B-like, mientras que otras pacientes sin amplificación de ERBB2 presentaban un fenotipo normal.

Persistencia vs extinción de mutaciones

🔍 El análisis de enriquecimiento génico (figura 4) reveló:

• Disminución de rutas de proliferación, metabolismo y vías del receptor de estrógeno en ambos grupos (persistencia y extinción)

• En el grupo de extinción de mutaciones, se observaron genes activados vinculados a IL2/STAT5, respuesta inflamatoria y complemento

Este análisis evolutivo sugiere que los tumores HER2+ con mutaciones ERBB2 evolucionan de forma heterogénea bajo presión terapéutica con T-DM1, favoreciendo la selección positiva de mutaciones patogénicas. Esto podría tener implicaciones relevantes para la resistencia primaria y para la adaptación futura de las guías clínicas como ESMO GROW, subrayando la necesidad de estrategias personalizadas según el perfil mutacional.