Ratones HuT: una herramienta para estudiar la telomerasa y telómeros en melanoma acral

No estando relacionado con la exposición solar, el melanoma acral lentiginoso es uno de los subtipos de melanoma que se puede asociar más a factores génicos y es más prevalente entre personas de piel oscura. En este estudio destacaron el papel de la telomerasa y la disfunción de los telómeros en el desarrollo y progresión de este cáncer. 

🧬 Papel de los telómeros 

Una de las características generales de los cánceres es que los telómeros se mantienen por medio de la reactivación de la telomerasa. En el melanoma acral, se ha detectado una alta actividad de esta enzima, asociada con la presencia de mutaciones en el promotor del gen TERT, que conforma una de sus subunidades catalíticas. Esto promueve el crecimiento tumoral y la resistencia a tratamientos convencionales.

🐀 ¿Qué hicieron?

Utilizaron ratones HuT, que están modificados genéticamente para tener telómeros de longitud similar a la humana e imitar el entorno tumoral humano. Con ellos estudiaron la resistencia a la inmunoterapia y el papel de los telómeros. Las estrategias que encontraron para atacar la actividad de la telomerasa y la estabilidad de los telómeros fueron:

• Inhibidores químicos: Compuestos como BIBR1532 y GRN163L (Imetelstat) han demostrado la capacidad de inhibir directamente la actividad de la telomerasa. BIBR1532 es un inhibidor no nucleotídico que se une a la subunidad catalítica TERT, bloqueando la elongación de los telómeros. Por su parte, GRN163L es un oligonucleótido antisentido que se une al ARN telomerasa (hTR), impidiendo que actúe como plantilla para la adición de repeticiones teloméricas.

  
  

• Oligonucleótidos y degradadores de miRNA: Su uso permite modular la expresión génica a nivel postranscripcional. En el contexto del melanoma acral, estas moléculas se diseñan para interferir con la expresión de TERT o de factores que regulan la estabilidad telomérica.

  
  

• Ligandos de G-cuádruplexes: Los telómeros pueden adoptar estructuras secundarias complejas llamadas G-cuádruplex, que interfieren con la replicación telomérica. Diversos compuestos como BRACO-19 y TMPyP4 estabilizan estas estructuras, impidiendo que la telomerasa acceda a los extremos teloméricos.

  
  

• Inmunoterapia dirigida a TERT: TERT se expresa de forma restringida en tejidos adultos normales pero está sobreexpresado en la mayoría de los tumores, siendo un target atractivo para la inmunoterapia. Se desarrollaron vacunas basadas en células dendríticas o ADN que presentan péptidos derivados de TERT a las células del sistema inmunitario, estimulando una respuesta específica contra las células tumorales.

En estudios preclínicos, estas vacunas han inducido una activación significativa de células T citotóxicas específicas frente a TERT, con reducción del volumen tumoral y, en algunos casos, eliminación completa de células malignas. Esta aproximación es especialmente prometedora cuando se combina con inhibidores de puntos de control inmunitario, dado que puede superar ciertos mecanismos de resistencia inmunológica observados en el melanoma acral.

• Terapia génica: el uso de vectores virales modificados que introducen genes antitelomerasa en células tumorales puede codificar proteínas inhibidoras de TERT o inducir mecanismos de apoptosis selectiva en células con alta actividad telomerasa.

  
  

• Estrategias prooxidativas: El estrés oxidativo es una causa conocida de daño telomérico. En este contexto, se investiga el uso de estrategias prooxidativas como agentes que aumenten selectivamente los niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS) en células tumorales. Este aumento de ROS puede acelerar el acortamiento de los telómeros y conducir a disfunción telomérica, activando vías de daño en el ADN y llevando a apoptosis o senescencia.

▶️ Conclusiones

El melanoma acral es un cáncer con características únicas donde la telomerasa juega un papel clave. El desarrollo de modelos animales como el ratón HuT es crucial para avanzar en la investigación preclínica de nuevas terapias. Además, la investigación sugiere que las terapias combinadas para abordar los tumores resistentes son esenciales para mejorar los resultados de pacientes con este subtipo agresivo de melanoma.