Pexidartinib en tumor de células gigantes tenosinoviales

El tumor de células gigantes tenosinoviales (TGCT) es una neoplasia rara, localmente agresiva, que afecta a las articulaciones. Su crecimiento es impulsado por la sobreexpresión de CSF1 (factor estimulante de colonias 1), generalmente debido a translocaciones cromosómicas que resultan en la fusión del gen CSF1 con otros promotores. Esta sobreexpresión conduce a la proliferación de células mieloides que forman el estroma del tumor. Antes de la llegada de las terapias dirigidas, la resección quirúrgica era el pilar del tratamiento, pero a menudo con altas tasas de recurrencia y morbilidad, especialmente en casos irresecables o recurrentes tras múltiples cirugías.

Pexidartinib es un inhibidor oral selectivo de CSF1R (receptor de CSF1), que ha mostrado actividad antitumoral en el TGCT al bloquear esta vía de señalización. El estudio de fase 3 ENLIVEN evaluó la eficacia y seguridad de pexidartinib en pacientes con TGCT sintomático e irresecable. Este informe presenta los resultados finales, incluyendo datos de seguridad y eficacia a largo plazo.

🧪 Diseño experimental

ENLIVEN (NCT02371369) fue un estudio de fase 3, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. La fase doble ciego incluyó 121 pacientes reclutados en 6 países, adultos, con TGCT sintomático e irresecable. Fueron aleatorizados a uno de estos tratamientos:

• Pexidartinib: 1.000 mg/día durante 2 semanas, luego 600 mg/día de forma continua.

• Placebo: Administrado de forma idéntica al tratamiento experimental.

Los pacientes en el grupo de placebo y los respondedores en el grupo de pexidartinib tuvieron la opción de pasar a una fase de extensión abierta.

🎯 Objetivos del estudio:

• Objetivo primario: Tasa de respuesta objetiva (ORR) según RECIST 1.1 en la semana 24.

• Objetivos secundarios clave: Incluyeron resultados funcionales como el rango de movimiento (ROM), el dolor y los resultados reportados por los pacientes (PROs).

📊 ¿Qué encontraron?

La ORR fue significativamente más alta en el grupo tratado con pexidartinib, mientras que a las 24 semanas, la ORR en el grupo placebo fue del 0%.

Con una mediana de seguimiento de 72,8 meses (hasta 108 meses) en la fase de extensión abierta, 16 de los 27 respondedores iniciales mantuvieron la respuesta a 5 años. Esto demuestra la durabilidad del control tumoral.

Se observó una mejora sostenida en la funcionalidad de la articulación afectada (ROM), la rigidez y el dolor. Además, la tasa de resección quirúrgica en pacientes tratados con pexidartinib fue baja (6,3%), lo que indica que el tratamiento sistémico evitó la necesidad de cirugía en la mayoría de los casos.

🤕 Acerca de la seguridad:

Los eventos adversos (AEs) de grado 3 o 4 fueron más frecuentes con pexidartinib (83,5%) que con placebo (24,6%). De cualquier grado, los AEs más frecuentes con pexidartinib fueron:

• 🦵 Mialgia: 79,3%

• ⬆️ Aumento CK: 78,5%

• 🥱 Fatiga: 74,4%

• 💇 Decoloración del cabello: 71,9%

• 🤢 Náuseas: 60,3%

Los eventos adversos graves (SAEs) se dieron en el 46,3% con pexidartinib vs 18,0% con placebo. 

Las elevaciones de AST/ALT fueron más comunes con pexidartinib (43,8%) que con placebo (6,6%). Las elevaciones de grado 3/4 en AST/ALT fueron del 17,4% con pexidartinib vs 1,6% con placebo.

⚠️ Se notificaron casos de lesión hepática grave inducida por fármacos (DILI) en el 2,5% de los pacientes tratados con pexidartinib, ocurriendo la DILI grave de forma temprana (mediana de 10,2 semanas). El 10,7% de los pacientes discontinuaron el tratamiento debido a AEs. No se produjeron muertes relacionadas con el tratamiento.

✍️ En conclusión…

Los resultados finales del estudio ENLIVEN demuestran que pexidartinib proporciona un control tumoral duradero, con mejoras sostenidas en los síntomas y la funcionalidad, lo que respalda su beneficio clínico a largo plazo para pacientes con TGCT irresecable. El perfil de seguridad a largo plazo es manejable, pero requiere un monitoreo estrecho de la toxicidad hepática debido al riesgo de elevaciones de enzimas hepáticas y DILI grave.

La relación favorable beneficio-riesgo de pexidartinib lo posiciona como una opción de tratamiento eficaz para el TGCT irresecable, que ofrece una alternativa importante a la cirugía en muchos casos. Esto subraya la importancia de identificar a los pacientes adecuados para esta terapia y de implementar estrategias de manejo de la toxicidad proactivas, especialmente en relación con la función hepática.