Pemetrexed no beneficia la terapia de mantenimiento con pembrolizumab para el CPNM

El tratamiento de primera línea para el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado no escamoso sin mutaciones impulsoras ha evolucionado considerablemente. El ensayo KEYNOTE-189 estableció el estándar de atención al demostrar que la adición de pembrolizumab a la quimioterapia con platino/pemetrexed mejoraba significativamente la OS en comparación con la quimioterapia sola. Sin embargo, el ensayo no abordó la pregunta clínica de si el pemetrexed sigue aportando un beneficio de supervivencia adicional cuando se combina con un potente inhibidor de puntos de control inmunitario como el pembrolizumab. La falta de datos de ensayos clínicos sobre este tema, sumada a la toxicidad del pemetrexed y a la exposición a corticosteroides que requiere su administración, ha llevado a la necesidad de investigar si su uso en la fase de mantenimiento está justificado.

🎨 ¿Cómo se diseñó el estudio?

Este estudio fue un análisis de cohorte retrospectivo que utilizó datos de los registros holandeses Dutch Medication Audit (DMA) y Dutch Lung Cancer Audit - Lung Oncology (DLCA-L). Se incluyeron todos los pacientes con un nuevo diagnóstico de CPNM que iniciaron tratamiento de primera línea con pembrolizumab y pemetrexed (y platino), y que recibieron al menos una prescripción de tratamiento de mantenimiento con pembrolizumab (con o sin pemetrexed) entre 2017 y 2024.

El estudio comparó dos grupos de mantenimiento: 

• Pembrolizumab en monoterapia

• Combinación de pembrolizumab y pemetrexed

La supervivencia global (OS) se evaluó mediante análisis de Kaplan-Meier y modelos de riesgos proporcionales de Cox, ajustando por variables demográficas, PD-L1, PD-L1, estado funcional ECOG y el tipo de hospital.

📊 ¿Qué dicen los datos?

Se incluyeron 2.333 pacientes, de los cuales 548 (23,5%) recibieron pembrolizumab en monoterapia y 1.785 (76,5%) recibieron la combinación de pembrolizumab y pemetrexed durante la terapia de mantenimiento.

• 📉 Supervivencia: La mediana de la OS fue de 21,0 meses (IC 95%: 18,8-29,2) para el grupo de pembrolizumab en monoterapia y de 18,2 meses (IC 95%: 16,4-19,6) para el grupo de combinación. El hazard ratio (HR) ajustado fue de 0,91 (IC 95%: 0,78-1,05), lo que indica que no hubo un beneficio de supervivencia adicional estadísticamente significativo al añadir pemetrexed.

• 🏥 Variación en la práctica clínica: Se observó una amplia variación en el uso de pemetrexed entre los hospitales. Un hospital siempre iniciaba el tratamiento de mantenimiento con pemetrexed, mientras que otros cinco casi nunca lo hacían.

• 🔬 Análisis de sensibilidad: Los análisis de sensibilidad, incluyendo aquellos que excluían a pacientes con PD-L1 ≥50% o a aquellos con datos incompletos, confirmaron los hallazgos iniciales de que no había diferencias de supervivencia entre los grupos de tratamiento de mantenimiento.

🩺 En conclusión: 

En esta gran cohorte de datos del mundo real, el pemetrexed no proporcionó un beneficio de supervivencia adicional en la terapia de mantenimiento cuando se combinó con pembrolizumab para el CPNM avanzado no escamoso. Estos hallazgos sugieren que el uso rutinario de pemetrexed en la fase de mantenimiento de los regímenes basados en pembrolizumab podría no estar justificado.

Desde la perspectiva del paciente, la omisión de pemetrexed de la fase de mantenimiento es deseable, ya que reduce la toxicidad (como la nefrotoxicidad, hematológica y la fatiga), la exposición a corticosteroides y el número de visitas al hospital. Los autores concluyen que, aunque los resultados de los ensayos clínicos a menudo son menos pronunciados en la práctica del mundo real, la falta de un beneficio de supervivencia sugiere la necesidad de reevaluar las directrices de tratamiento y considerar la omisión de pemetrexed para mejorar la calidad de vida sin comprometer la eficacia del tratamiento.