PARERE: Retratamiento con panitumumab seguido de regorafenib vs. secuencia inversa en pacientes con cáncer colorrectal metastásico quimiorresistente y ADN tumoral circulante (ctDNA) wild type para RAS y BRAF

El retratamiento guiado por ctDNA con anticuerpos anti-EGFR se perfila como una estrategia prometedora en pacientes previamente tratados con regímenes basados en anti-EGFR.

El estudio REVERCE había demostrado que la secuencia regorafenib → cetuximab prolongaba la supervivencia global (OS) frente a la secuencia inversa en pacientes naïve a anti-EGFR. El PARERE buscó confirmar este principio en pacientes pretratados y ctDNA wild-type.

🧪 ¿Qué hicieron?

Ensayo fase II, multicéntrico, abierto y aleatorizado (1:1).

Incluyeron pacientes ≥18 años con ECOG PS ≤1, previamente tratados con fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecán y antiangiogénicos, y con ctDNA RAS/BRAF wild-type confirmado por biopsia líquida.

Los pacientes se asignaron a:

• Brazo A: panitumumab → regorafenib

• Brazo B: regorafenib → panitumumab

👥 La características de la población

De 428 pacientes cribados, 387 presentaron cfDNA detectable.

Se confirmaron 240 con ctDNA RAS/BRAF-V600E wild-type, de los cuales 213 fueron aleatorizados (106 en el brazo A y 107 en el brazo B).

En la población por protocolo, 73 y 77 pacientes recibieron al menos un ciclo de ambos.

📈 ¿Qué encontraron?

🔹 Supervivencia libre de progresión (PFS)

• En el primer tratamiento, la mediana de PFS fue de 4,1 meses con panitumumab frente a 2,4 meses con regorafenib (HR = 1,23; IC 95% 0,93–1,64; p = 0,116).

• La tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 16% vs 1,9% (p < 0,001) y la tasa de control de enfermedad (DCR) del 59,4% vs 31,8% (p < 0,001), ambas a favor de panitumumab.

• En el segundo tratamiento, PFS mediana de 3,9 meses vs 2,7 meses para panitumumab frente a regorafenib (HR = 0,67; IC 95% 0,48–0,94; p = 0,019), con ORR 18% vs 0% (p = 0,013) y DCR 62% vs 38% (p = 0,003).

El retratamiento con anti-EGFR mostró mayor beneficio en PFS, ORR y DCR, independientemente del orden secuencial.

💫 Supervivencia global (OS)

Con una mediana de seguimiento de 31,9 meses, no se observaron diferencias significativas:

• Mediana de OS: 11,6 meses (panitumumab → regorafenib) vs 11,7 meses (regorafenib → panitumumab).

• HR = 1,13 (IC 95% 0,90–1,41); p = 0,440.

En el análisis por protocolo, los resultados fueron consistentes (HR = 1,07; p = 0,730).

🔍 Análisis de subgrupos

Dos factores mostraron interacción significativa:

• Sexo femenino: HR = 1,84; p = 0,018, con mayor beneficio en la secuencia panitumumab → regorafenib.

• Intervalo libre de anti-EGFR > 6 meses: HR = 0,37; p = 0,041, también a favor de iniciar con panitumumab.

En pacientes con intervalo libre ≤ 6 meses, el beneficio del retratamiento con anti-EGFR fue menor (PFS HR = 0,26; p = 0,005).

🧬 Subanálisis molecular

En la cohorte hiperseleccionada de 193 pacientes sin mutaciones asociadas a resistencia anti-EGFR (AKT1, EGFR-ECD, ERBB2, MAP2K1, PIK3CA exon 20, BRAF class I/II non-V600E), la OS fue similar entre brazos (12,1 vs 11,7 meses; HR = 1,15; p = 0,384).

⚖️ ¿Y en cuanto a seguridad?

Los eventos adversos fueron consistentes con los perfiles conocidos:

• Panitumumab: rash acneiforme (19% G≥3), hipomagnesemia (9%), fatiga (3%).

• Regorafenib: fatiga (40%, G≥3 10%), reacción mano-pie (39%, G≥3 6%), hipertensión (21%, G≥3 14%).

Durante el segundo tratamiento, panitumumab mostró mayor incidencia de rash G≥3 (14%, p = 0,002), mientras que regorafenib presentó más hipertensión (p = 0,006).

💊 Tratamientos posteriores

El 51% de los pacientes del brazo A y el 44% del brazo B recibieron tratamiento posterior.

Los esquemas más usados fueron trifluridina/tipiracil ± bevacizumab (64% y 56% respectivamente).

🩵 ¿Qué concluyeron?

El PARERE demuestra que el retratamiento con anti-EGFR es una estrategia válida y segura para pacientes con mCRC RAS/BRAF wild-type seleccionados mediante ctDNA.

Aunque no se identificaron diferencias en OS entre secuencias, los resultados de PFS, ORR y DCR apoyan la anticipación de panitumumab como la opción más eficaz, especialmente en pacientes con intervalo libre de anti-EGFR > 6 meses.

Dado que FTD/TPI + bevacizumab constituye hoy el estándar en tercera línea, el retratamiento con anti-EGFR podría considerarse tras progresión a esta combinación.

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