Nuevas estrategias terapéuticas redefinen el abordaje del cáncer de mama HER2+ avanzado tras la era de los ADCs

Desde la aprobación de trastuzumab en 1998, el arsenal terapéutico para el cáncer de mama HER2+ se ha ampliado con anticuerpos monoclonales, inhibidores de tirosina quinasa (TKIs) y, más recientemente, ADCs como T-DM1 y T-DXd. Actualmente, la enfermedad metastásica HER2+ se presenta como recurrente y tratada previamente, o como enfermedad metastásica desde el diagnóstico.

🔭 Nuevas terapias en el horizonte

El Dr. Cescon identificó cinco enfoques terapéuticos emergentes:

• ADCs dirigidos a HER2

• TKIs dirigidos a HER2

• Anticuerpos bioingenierizados

• Terapias inmunológicas dirigidas a HER2

• Nuevos blancos terapéuticos más allá de HER2

🚀 ADCs dirigidos a HER2: nuevos compuestos en investigación

Se destacó el ADC SHR-A1811, con carga TOP1i, evaluado en cáncer de mama metastásico HER2+ (fase 1). En 136 pacientes, la supervivencia libre de progresión (PFS) mediana fue de 20.0 meses (IC 95%: 15.1–NE), con una tasa de respuesta objetiva (ORR) del 71.6%.

Resultados del estudio SHR-A1811 (fase 1)

👉 Este estudio se realizó en pacientes sin tratamiento previo con T-DXd, lo que plantea interrogantes sobre su posicionamiento futuro.

🧠 TKIs dirigidos a HER2: foco en penetración cerebral

El TKI ZN-1041, en combinación con trastuzumab y capecitabina, mostró respuestas tanto en enfermedad sistémica como en metástasis cerebrales. En fase Ib/Ic, con 40 pacientes tratados, se observó una buena tolerancia y eficacia clínica en múltiples contextos de resistencia.

📊 Las gráficas de cascada evidenciaron reducción significativa de tamaño tumoral en sistema nervioso central y otros sitios.

🧬 Anticuerpos bioingenierizados: zanidatamab + evorpacept

Zanidatamab, anticuerpo bispecífico contra HER2, fue evaluado con evorpacept en pacientes con enfermedad resistente a T-DXd. En la cohorte HER2-positiva, la tasa de respuesta objetiva corregida fue de 55.6%, con una mediana de duración de respuesta de 6.6 meses.

Resultados con zanidatamab + evorpacept

🧱 Mecanismos de resistencia a terapias anti-HER2

El Dr. Cescon revisó múltiples mecanismos de resistencia adquirida, incluyendo:

• Alteraciones de familia HER

• Variabilidad intratumoral y heterogeneidad de expresión

• Activación de vías compensatorias

Estudios como Destiny-Breast03 han demostrado cambios post-tratamiento en la expresión de HER2 mediante análisis pareado de biopsias y ctDNA. Aunque se observaron mutaciones en TOP1, estas fueron poco frecuentes.

🔄 Nuevas estrategias: combinaciones, secuenciación y monitorización

Se presentaron estudios en desarrollo con estrategias innovadoras:

📌 DEMETHER (PI: J. Cortés) Inducción con T-DXd por 6 ciclos seguida de mantenimiento con trastuzumab SC + pertuzumab.

📌 STOP-HER2 (PI: H. Parsons) Explora la desintensificación terapéutica en pacientes con respuesta duradera, evaluando si es posible suspender tratamiento anti-HER2 sin pérdida de control de la enfermedad.

📌 SAPPHO (PI: H. Parsons) Estudio con intención curativa en enfermedad metastásica de novo HER2+, incluyendo inducción, consolidación y mantenimiento secuencial.

🧪 Herramientas diagnósticas emergentes

Se destacó el valor de la biopsia líquida basada en ctDNA para seguimiento, detección de mutaciones y personalización de terapias. Estas herramientas permiten una monitorización individualizada, facilitando decisiones terapéuticas más precisas.

🧠 Conclusión 

El Dr. Cescon concluyó que:

• La amplia gama de terapias disponibles ha revolucionado el manejo del cáncer de mama HER2+ metastásico.

• El pipeline terapéutico futuro es prometedor, pero requiere una mejor comprensión biológica para optimizar resultados.

El modelo convencional de “líneas de tratamiento” puede ser reemplazado por estrategias adaptativas, apoyadas en tecnologías diagnósticas emergentes.