NCT04916002: vidutolimod intratumoral + cemiplimab intravenoso en cáncer de piel no melanoma avanzado

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Los pacientes con cáncer de piel no melanoma (NMSC) avanzado, englobando carcinoma cutáneo de células escamosas (CSCC), carcinoma de células de Merkel (MCC) y carcinoma basocelular (BCC), snecesitan estrategias que potencien la eficacia del bloqueo de PD-(L)1 de primera línea y permitan superar la resistencia a la inhibición de PD-1. 

Con los inhibidores de PD-(L)1 en primera línea las tasas de respuesta objetiva (ORR) se sitúan entre el 40% y el 56%, bajando a ~32% en segunda línea en BCC, y entre el 44% y el 60% de los pacientes no responden. En BCC metastásico o avanzado tratado con inhibidores de la vía Hedgehog (HHI), la mala tolerancia y la ausencia de respuesta en más del 40% de los casos refuerzan la necesidad de alternativas.

En este contexto, se han presentado en EADO 2026 los resultados clínicos de un estudio fase II multicéntrico que evalúa la combinación de vidutolimod intratumoral + cemiplimab intravenoso en pacientes con NMSC avanzado o metastásico.

Vidutolimod (CMP-001) es una partícula no infecciosa tipo virus-like (VLP) inmunoestimuladora que contiene un agonista TLR9 del tipo CpG-A. Administrado por vía intratumoral, activa las células dendríticas plasmocitoides (pDC) y linfocitos B vía TLR9 y receptores Fc, induciendo interferones de tipo I, quimiocinas inducibles por IFN y presentación antigénica, lo que desencadena una respuesta sistémica antitumoral mediada por CD8⁺. La combinación con un anti-PD-1 busca revertir los dos mecanismos principales de resistencia: la ausencia de células T CD8⁺ productoras de IFN-γ preexistentes y la presencia de células mieloides supresoras en el microambiente tumoral. Esta estrategia ya había mostrado actividad clínica y seguridad aceptable en melanoma resistente a PD-1 y en melanoma resecable de alto riesgo en contexto neoadyuvante.

🎨 ¿Cuál fue el diseño del estudio?

NCT04916002 es un ensayo fase II, abierto, multicéntrico, que incluyó pacientes con NMSC metastásico o localmente avanzado (m/la) irresecable distribuidos en las siguientes cohortes:

• Cohorte A (CSCC): A1 (naïve a ICB; sin terapia sistémica previa y no candidatos a radioterapia curativa) y A2(expuestos a ICB; progresión durante o en las 12 semanas siguientes a la interrupción de un anti-PD-1).

• Cohorte B (MCC): B1 (naïve a ICB, sin terapia sistémica previa) y B2 (expuestos a ICB).

• Cohorte D (BCC): naïve a ICB y a HHI.

Otras cohortes previstas en el protocolo (C1/C2 en cáncer de mama triple negativo, E en cáncer de pulmón no microcítico y F en carcinoma escamoso orofaríngeo) no llegaron a incluirse por el cierre anticipado del estudio.

Los criterios clave de elegibilidad incluían cáncer confirmado histológicamente metastásico o irresecable, enfermedad medible por RECIST v1.1, al menos una lesión accesible para inyección intratumoral repetida, ECOG PS 0 o 1 y función orgánica adecuada.

💉 Tratamiento:

Los pacientes recibieron vidutolimod 10 mg intratumoral semanal durante 7 dosis y, a continuación, cada 3 semanas (Q3W); la primera dosis podía administrarse por vía subcutánea o intratumoral, a criterio del investigador. En paralelo, cemiplimab 350 mg IV en el día 1 de la semana 1 y, después, Q3W, en perfusión de 30 min (±10). El tratamiento podía prolongarse hasta 2 años o hasta progresión, toxicidad inaceptable o retirada del consentimiento.

El objetivo primario fue la tasa de respuesta objetiva (ORR) confirmada por el investigador según los criterios RECIST v1.1. Entre los objetivos secundarios se evaluaron la duración de la respuesta (DoR), la supervivencia libre de progresión (PFS), la supervivencia global (OS) y la seguridad. 

👥 Características de los pacientes:

Al corte de datos (16 de enero de 2025), se habían inscrito 77 pacientes distribuidos de la siguiente manera: A1 (n=25), A2 (n=19), B1 (n=13), B2 (n=16) y D (n=4). Todos recibieron al menos una dosis de ambos fármacos.

• Edad mediana: 71 años (rango, 34-94)

• Sexo: 70,1% masculino

• Tratamientos previos: mediana de 1 línea en A2 y de 3 líneas en B2; el 21,1 % de A2 y el 31,3 % de B2 habían recibido más de 3 líneasprevias.

La mediana de seguimiento fue de 10,5 meses a lo largo de todas las cohortes.

📊 ¿Qué encontraron?

La combinación terapéutica mostró actividad clínica objetiva, observándose diferencias en la eficacia según la histología y el estado de exposición previa a inmunoterapia:

La DOR observada osciló entre 3,4 y 12,7 meses en A1, fue de 3,3 meses en A2, de 2,1 a 20,1 meses en B1, de 27,4 meses en el único respondedor de B2 y de 7,4 meses en el paciente respondedor de la cohorte D.

📍 Puntos clave en Carcinoma Basocelular (Cohorte D): 

En los 2 pacientes con laBCC se observaron regresiones tumorales mayores: 1 respuesta parcial confirmada y 1 respuesta completa no confirmada (registrada como SD porque, aunque se documentaron dos CR valoradas visualmente, estas ocurrieron en un intervalo <4 semanas y el paciente tuvo que interrumpir el tratamiento por la limitación del suministro de vidutolimod). En cambio, ninguno de los 2 pacientes con BCC metastásico alcanzó respuesta objetiva.

⚠️ ¿Y en cuanto a seguridad?

Todos los pacientes (100%) presentaron al menos un evento adverso emergente del tratamiento (TEAE), y el 92,2% tuvieron TEAEs relacionados con el tratamiento. El perfil fue consistente con los datos publicados previamente para vidutolimod, sin nuevas señales de seguridad. En la siguiente tabla se recogen los porcentajes de incidencia de los TEAEs:

En cuanto a los EAs más frecuentes, se recogen en esta tabla:

Con menor frecuencia se documentaron prurito, anemia, estreñimiento, vómitos e incrementos de amilasa y lipasa.

🧠 ¿Qué concluyeron?

El estudio demuestra la viabilidad de la combinación vidutolimod intratumoral + cemiplimab IV en NMSC avanzado. Los autores destacan especialmente:

• Las regresiones tumorales mayores observadas en los 2 pacientes con laBCC de primera línea, una población con opciones limitadas tras los HHI.

• Las remisiones alcanzadas en MCC avanzado (ORR 46,2 % en pacientes naïve a ICB, con CR en 2 de 13 pacientes y OS mediana no alcanzada), que califican como “dignas de mención”.

• En CSCC avanzado, los resultados podrían ser similares a los obtenidos con cemiplimab en monoterapia, por lo que sería necesario un ensayo aleatorizado para confirmar el beneficio añadido de vidutolimod en este subtipo.

A pesar de que el cierre anticipado del ensayo por falta de suministro del fármaco limitó la potencia del estudio y condicionó el tamaño muestral (particularmente en la cohorte D), los datos respaldan la seguridad manejable de la combinación y apoyan el potencial del agonismo intratumoral de TLR9 como herramienta para potenciar las respuestas inmunitarias en tumores cutáneos de alto riesgo, especialmente en subtipos y contextos naïve a inmunoterapia.