LITESPARK-003: Belzutifan más cabozantinib como tratamiento de 1L para pacientes con carcinoma de células renales de tipo claro avanzado

El carcinoma de células renales de células claras representa la mayoría de los casos de cáncer renal avanzado y está asociado con la acumulación de HIF-2α debido a la inactivación del gen VHL. Esto estimula la angiogénesis y el crecimiento tumoral. Aunque las terapias basadas en inhibidores de PD-1 y VEGFR han mejorado los desenlaces clínicos, muchas combinaciones actuales tienen una eficacia limitada o toxicidades significativas. Belzutifan, aprobado recientemente para otros subtipos de cáncer renal, podría suprimir la expresión génica mediada por HIF-2α, mientras que cabozantinib inhibe VEGFR y otros receptores. El estudio LITESPARK-003 exploró esta estrategia combinada como tratamiento de primera línea para mejorar la supervivencia y la calidad de vida de estos pacientes.

Criterios de inclusión y diseño del estudio

El estudio fase 2, incluyó a 50 pacientes con carcinoma de células renales avanzado no tratado previamente, con un ECOG de 0 o 1 y adecuado funcionamiento orgánico. Los pacientes recibieron belzutifan (120 mg/día) y cabozantinib (60 mg/día) hasta progresión de la enfermedad o eventos adversos inaceptables. Los criterios de exclusión incluyeron tratamiento previo con inhibidores de HIF-2α o cabozantinib, así como complicaciones clínicas significativas. El objetivo principal fue evaluar la respuesta objetiva confirmada según RECIST 1.1.

Resultados de eficacia

el 70% de los pacientes (35 de 50) alcanzaron una respuesta objetiva confirmada, incluyendo cuatro casos de respuesta completa (8%) y 31 respuestas parciales (62%), según los criterios RECIST 1.1. Además, el 98% de los pacientes (49 de 50) lograron control de la enfermedad, definido como una respuesta objetiva o enfermedad estable. La mediana de tiempo hasta la respuesta fue de 1.9 meses y la duración media de la respuesta fue de 28.6 meses. En términos de supervivencia libre de progresión, la mediana fue de 30.3 meses, con tasas de supervivencia libre de progresión al año y a los dos años del 69% y 57% respectivamente. Los resultados fueron consistentes entre los subgrupos de riesgo IMDC, con una tasa de respuesta del 79% en pacientes con riesgo favorable y del 59% en aquellos con riesgo intermedio o pobre.

Resultados de seguridad

Todos los pacientes tratados experimentaron al menos un evento adverso (EA), mientras que los eventos adversos de grado 3-5 se observaron en el 60% de los casos. 

Los EAs más frecuentes relacionados con el tratamiento incluyeron:

• Anemia (86%)

• Hipertensión (26%)

• Fatiga (58%)

• Eritrodiseestesia palmoplantar (40%)

De estos, el 10% de los pacientes presentaron anemia de grado 3 y el 12% hipertensión de grado 3-4. 

Los EA graves relacionados con el tratamiento ocurrieron en el 14% de los pacientes, incluyendo casos de disnea, colitis y abscesos abdominales. No se reportaron muertes directamente relacionadas con el tratamiento. 

Las reducciones de dosis fueron comunes, afectando al 28% de los pacientes en el caso de belzutifan y al 74% en el caso de cabozantinib, siendo la fatiga y la diarrea las razones principales. A pesar de la alta incidencia de efectos secundarios, estos fueron manejables con modificaciones de dosis o tratamientos de apoyo, lo que refuerza la viabilidad de la combinación como opción de tratamiento de primera línea.

Belzutifan combinado con cabozantinib mostró alta actividad antitumoral y un perfil de seguridad manejable en pacientes con carcinoma renal avanzado no tratado previamente. Estos hallazgos respaldan futuros estudios para optimizar esta combinación y evaluar biomarcadores que permitan predecir la respuesta al tratamiento.

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