INTEGRAL: docetaxel y pembrolizumab más terapia génica con interleucina 12 en cáncer de mama triple negativo no metastásico, refractario a antraciclinas

El cáncer de mama triple negativo (TNBC) refractario a antraciclinas presenta un pronóstico desfavorable, con una supervivencia global tan baja como el 68% tras tratamiento neoadyuvante. La IL-12 es una citocina proinflamatoria potente que activa células T CD8+, células NK y anticuerpos, pero su toxicidad sistémica ha limitado su uso clínico. Este estudio investiga una vía intratumoral, combinada con quimio e inmunoterapia, para amplificar los efectos inmunomediados con menor toxicidad.

🧪 ¿Qué hicieron?

El estudio fase II fue aleatorizado, de un solo brazo, e incluyó a 8 pacientes ≥18 años con TNBC temprano refractario a quimioterapia con antraciclinas.Los primeros 4 pacientes recibieron IL-12 a una dosis de 5 × 10¹¹ partículas virales, pero por seguridad se redujo a 3 × 10¹¹ en los siguientes 4.

📋 Esquema terapéutico:

1. Ciclo 1: Pembrolizumab (200 mg IV) + Docetaxel (75 mg/m² IV)

2. Ciclos 2-4: Pembrolizumab + Docetaxel + IL-12 intratumoral

3. Cirugía

4. Adyuvancia: Pembrolizumab (200 mg IV cada 3 semanas × 9 dosis)

👥 Características de los pacientes

⚡ ¿Qué encontraron?

• Solo 1 de 8 pacientes (12,5%) alcanzó respuesta completa patológica (pCR).

• Este caso se dio en el grupo de baja dosis de IL-12.

• La paciente con pCR tenía carcinoma ductal invasivo G3 de 1,5 cm, con pobre respuesta a quimio previa y reducción tumoral de 1,5 a 1,9 cm.

🧬 Efectos inmunológicos

Se evaluaron niveles de citoquinas en sangre en 7 pacientes:

• IFN-γ aumentó significativamente en 4 pacientes (incluyendo el que logró pCR).

• CCL-4 aumentó notablemente solo en el paciente con pCR.

• IL-8, asociada a resistencia inmunitaria, disminuyó post-tratamiento en todos menos el paciente con pCR.

⚠️ Seguridad y toxicidad

• 7 de 8 pacientes (87,5%) experimentaron ≥3 eventos adversos.

• Toxicidad concentrada tras la primera dosis de IL-12.

• 7 pacientes fueron hospitalizados por eventos graves en los primeros 5 días post-inyección.

• 2 pacientes (25%) murieron:

  • Una por sepsis e insuficiencia respiratoria tras COVID.

  • Otra por shock hemorrágico tras trombocitopenia severa post-tratamiento.

🩸 Eventos más frecuentes:

📌 Conclusiones

1. Toxicidad elevada con IL-12 intratumoral a dosis altas: 50% presentó eventos grado 5.

2. La temporalidad es clave: 7/8 hospitalizados tras la primera dosis. Proponen iniciar con dosis de prueba antes de inmunoterapia.

Aunque IL-12 incrementa biomarcadores inmunes, se necesitan vías más seguras antes de su aplicación en TNBC temprano.

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