Inmunoterapia neoadyuvante estándar en pacientes con melanoma en estadio III resecable: análisis retrospectivo australiano

Previos ensayos de referencia como SWOG 1801 y NADINA han modificado fundamentalmente el panorama terapéutico del melanoma en estadio III, estableciendo la inmunoterapia neoadyuvante como un paradigma de tratamiento transformador. Sin embargo, aún persisten importantes lagunas de conocimiento sobre su eficacia en poblaciones específicas, la seguridad en el entorno real y los resultados tras distintas estrategias de tratamiento.

Este análisis retrospectivo de instituciones australianas examina la viabilidad y eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) neoadyuvantes en la práctica clínica diaria, proporcionando datos clave más allá de los rigurosos entornos de los ensayos controlados.

📝 ¿Cuál fue el diseño del estudio?

Se realizó una revisión retrospectiva multicéntrica que incluyó datos de 8 instituciones australianas entre junio de 2023 y octubre de 2025 (posterior a la aprobación de pembrolizumab en contexto neoadyuvante). Se incluyeron pacientes con melanoma resecable en estadio IIIB-IIID que recibieron terapia con ICI neoadyuvante.

El análisis principal incluyó una cohorte total de 268 pacientes, divididos según la pauta recibida:

• Monoterapia anti-PD-1: 198 pacientes

• Combinación de anti-PD-1 + anti-CTLA-4: 70 pacientes

Los objetivos principales fueron evaluar la viabilidad de la neoadyuvancia en un entorno real, comparar la supervivencia libre de eventos (EFS) entre los regímenes, evaluar las tasas de respuesta histopatológica y explorar los resultados en poblaciones subrepresentadas (como metástasis en tránsito aisladas).

👥 Las características de los pacientes fueron:

Las características basales mostraron ciertas diferencias demográficas y clínicas significativas entre los brazos de tratamiento:

📊 ¿Qué encontraron?

📈 Respuesta histopatológica:

La tasa global de respuesta histopatológica (en 222 pacientes evaluables) demostró un beneficio significativo del abordaje con ICI neoadyuvante:

• Respuesta completa patológica (pCR): 49% (109 pacientes)

• Sin respuesta patológica (pNR): 37% (82 pacientes)

• Respuesta parcial patológica (pPR): 10% (22 pacientes)

Al evaluar por régimen, la pCR fue del 52% en el grupo de monoterapia anti-PD-1 y del 32% en el de anti-PD-1 + anti-CTLA-4, sin diferencias estadísticamente significativas (p=0,379).

📉 Supervivencia libre de eventos (EFS):

A los 12 meses, la EFS demostró una ventaja estadística clara para el uso de terapia combinada:

• Anti-PD-1 + Anti-CTLA-4: 88% a los 12 meses

• Anti-PD-1 monoterapia: 76% a los 12 meses

• El esquema combinado logra disminuir el riesgo de evento en 60% (HR: 0,40; p=0,012) en comparación con la monoterapia.

⚠️ El papel de la terapia adyuvante posterior:

Un hallazgo crítico fue que los pacientes que omitieron la terapia adyuvante tras lograr una respuesta patológica mayor a la monoterapia con anti-PD-1 demostraron resultados notablemente peores en supervivencia libre de recaída (RFS):

• RFS a 12 meses con adyuvancia: 100%

• RFS a 12 meses sin adyuvancia: 80% (p=0,024)

De los pacientes a los que se omitió la adyuvancia, 7 recayeron (2 locoregionales, 5 metástasis a distancia).

🔬 Análisis de poblaciones especiales:

• Metástasis en tránsito (ITM) sin afectación ganglionar (n=65): Una población poco caracterizada en los estudios pivotales. Alcanzaron una pCR del 40% (numéricamente inferior a la enfermedad exclusiva de ganglios) y una EFS a 12 meses del 76% (comparable a la población general).

• Manejo no quirúrgico en cCR: Un dato clave fue que 24 pacientes (9%) lograron una respuesta clínica completa (cCR) y fueron sometidos a manejo no operatorio. Tras una mediana de seguimiento de 11 meses, presentaron una tasa de recurrencia del 0%.

🧠 ¿Qué concluyeron?

El uso de inmunoterapia neoadyuvante estándar es completamente factible en la práctica clínica real para pacientes con melanoma estadio III resecable. Acorde a lo observado en el ensayo NADINA, la terapia combinada (anti-PD-1 + anti-CTLA-4) proporciona una supervivencia libre de eventos significativamente superior frente a la monoterapia.

De forma notable, los resultados sugieren que omitir la terapia adyuvante sistémica tras una respuesta patológica importante a la monoterapia anti-PD-1 puede aumentar el riesgo de recurrencia, lo que cuestiona las estrategias de desescalamiento en estos casos. Finalmente, el manejo conservador no quirúrgico para pacientes altamente seleccionados con respuestas clínicas completas muestra una seguridad a corto plazo muy prometedora, aunque se requieren cohortes prospectivas para consolidar este abordaje.