ENGOT-cx11: pembrolizumab + quimiorradioterapia concurrente en LACC

El cáncer cervical localmente avanzado de alto riesgo (LACC) es una enfermedad grave para la cual la quimiorradioterapia concurrente (CCRT) ha sido el pilar del tratamiento. El estudio fase 3 MK-3475-A18/​KEYNOTE-A18/​ENGOT-cx11/​GOG-3047 (NCT04221945) evaluó la incorporación de pembrolizumab o placebo junto con CCRT, seguido de monoterapia con pembrolizumab o placebo. 

Los análisis intermedios previos (IA1 e IA2) ya habían reportado mejoras estadísticamente significativas y clínicamente significativas en la PFS y la OS, respectivamente, lo que condujo a la aprobación e inclusión del régimen en las guías de tratamiento en múltiples países.

Este análisis final presenta los resultados en la población por intención de tratar (ITT) y subanálisis post hoc cruciales, centrándose en participantes con enfermedad en estadio FIGO 2014 etapa III–IVA (con o sin afectación de ganglios linfáticos) y aquellos con enfermedad en estadio FIGO 2014 etapa IB2–IIB con lesiones cuyo objetivo es mayor de 5 cm.

📝 ¿Cuál fue el diseño del estudio?

El ensayo aleatorizado fase 3 incluyó a 1.060 participantes con LACC de nuevo diagnóstico y de alto riesgo que no habían recibido tratamiento previamente. Las pacientes fueron aleatorizadas 1:1 a uno de los dos brazos de tratamiento:

• Pembro: 200 mg pembrolizumab 1 vez cada 3 semanas, 5 ciclos + CCRT. Después, la dosis de pembrolizumab es de 400 mg cada 6 semanas durante 15 ciclos.

• Placebo: placebo + CCRT

La CCRT consistió en cisplatino (40 mg/m² por semana, 5 ciclos + 1 opcional) + radioterapia externa (EBRT). Ambos brazos siguieron el tratamiento con braquiterapia posterior. 

Los desenlaces primarios fueron la PFS (según RECIST v1.1) y la OS. 

🔎 ¿Qué se encontró?

De 1060 pacientes aleatorizados, 459 presentaban enfermedad en estadio IB2-IIB (270 con una suma de los diámetros de las lesiones diana >5 cm en el momento de la selección) y 601 presentaban enfermedad en estadio III-IVA (425 con afectación de ganglios linfáticos pélvicos, paraaórticos o pélvicos y paraaórticos; 176 sin afectación de ganglios linfáticos pélvicos ni paraaórticos). 

📉 Resultados de eficacia en la población ITT (Análisis Final):

Con un seguimiento mediano de 41,9 meses, la PFS con el régimen con pembrolizumab continuó demostrando un beneficio, con una reducción del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte. De igual modo, la OS mantuvo su beneficio:

📈 Subanálisis Post Hoc:

• Estadio FIGO III–IVA: La adición de pembrolizumab a CCRT mejoró la PFS y la OS en pacientes con estadio FIGO 2014 etapa III–IVA, independientemente de la afectación de ganglios linfáticos pélvicos o paraaórticos. Particularmente, los pacientes con afectación nodal pélvica o paraaórtica mostraron un beneficio sustancial en la OS (HR: 0,60; IC 95%: 0,42–0,87). 

  • PFS HR: 0,63 (IC 95%: 0,48–0,82).

  • OS HR: 0,64 (IC 95%: 0,46–0,88).

• Lesiones grandes (Estadio IB2–IIB con lesiones objetivo >5 cm): El beneficio de PFS también se observó en este subgrupo de alto riesgo.

  • PFS HR: 0,76 (IC 95%: 0,52–1,09)²⁹.

🛡️ Perfil de seguridad

El perfil de seguridad de pembrolizumab más CCRT fue manejable y consistente con los perfiles de seguridad conocidos de las terapias individuales, sin que se observaran nuevas señales de seguridad con el seguimiento prolongado.

Los eventos adversos (AEs) relacionados con el tratamiento de grado 3 o superior fueron reportados en el 69,5% de los pacientes con pembrolizumab frente al 61,5% con placebo. Los eventos adversos más comunes fueron: 

Los AEs de grado ≥3 relacionados con el sistema inmunitario fueron infrecuentes, con una incidencia del 5,1% en el brazo de pembrolizumab frente al 1,3% en el brazo de placebo. 

La interrupción del tratamiento debido a AEs de cualquier causa fue del 21,2% en el brazo de pembrolizumab frente al 14,9% en el brazo de placebo.

✍️ Conclusiones

Tras un año adicional de seguimiento mediano, la combinación de pembrolizumab + CCRT seguida de pembrolizumab mantiene una mejora clínicamente significativa en la PFS y la OS en pacientes con LACC de alto riesgo.

Los análisis post hoc confirman que este beneficio se extiende a los subgrupos de peor pronóstico, incluyendo pacientes con enfermedad en estadio FIGO III–IVA y aquellos con tumores grandes en estadio IB2–IIB. Estos datos son consistentes con los análisis intermedios previos y proporcionan un apoyo adicional sustancial para la adopción de pembrolizumab + CCRT como el nuevo estándar de atención para esta población de pacientes.