El uso de diferentes ensayos de PD-L1 revela variaciones en la inmunobiología y resultados clínicos en cáncer urotelial

La expresión de PD-L1 es un biomarcador ampliamente utilizado, pero los resultados clínicos varían según el ensayo de IHC empleado.

El estudio buscó determinar cómo afectan las diferencias técnicas entre SP142 y 22C3 a la biología tumoral y la predicción de resultados en tratamientos con inmunoterapia, usando datos de ensayos clínicos grandes como IMvigor130 y CheckMate 275.

🧪 ¿Qué se hizo?

• 🧫  Se tomaron 655 muestras tumorales de pacientes tratados con atezolizumab o quimioterapia fueron analizadas, todas bajo consentimiento informado.

• 🧬 Se realizó tinción en cortes consecutivos de tejido usando SP142 y 22C3, para comparar directamente ambos ensayos.

• 🔍  En 5 muestras se estudió la coexpresión de DC-LAMP (marcador de células dendríticas maduras) y PD-L1 para analizar las diferencias celulares entre ensayos.

• 🧬 Se secuenció el transcriptoma completo de tumores para asociar perfiles genómicos a patrones de tinción.

• 🔬 Se derivó una firma transcripcional de células dendríticas inmunorreguladoras (mregDC) a partir de datos de secuenciación de célula única.

• 🧫 Se validaron hallazgos utilizando muestras de pacientes tratados con nivolumab en el ensayo CheckMate 275.

• 🧪 Se utilizó inmunohistoquímica multiplex para caracterizar la expresión de PD-L1 en células tumorales e inmunes.

• 🧬 Se analizó la accesibilidad de cromatina del promotor de PD-L1 en líneas celulares de cáncer de vejiga para comprender mecanismos epigenéticos.

📊 ¿Qué encontraron?

🧩 Discordancia entre SP142 y 22C3 en expresión de PD-L1

• Con SP142, la supervivencia global (OS) fue 27.5 meses para pacientes IC2/3 vs. 13.08 meses en IC0/1 (HR 0.56; p = 0.0003).

• Con 22C3, las diferencias fueron mucho menos marcadas (15.74 vs. 14.59 meses; HR 0.76; p = 0.0379).

🔔 SP142 parece identificar mejor a los pacientes que se benefician de atezolizumab.

🧪 SP142 tiñe preferentemente células dendríticas

• SP142 mostró una especificidad de 0.99 para detectar células DC-LAMP+ PD-L1+, frente a 0.76 para 22C3.

• Esto sugiere que SP142 captura la inmunorregulación activa en el microambiente tumoral, más que solo la expresión en células tumorales.

  
  

🧬 Existencia de la firma mregDC en cáncer urotelial

• Se identificó una firma transcripcional mregDC asociada a mejor respuesta inmunitaria.

• Pacientes con alta expresión de esta firma presentaron mejor supervivencia al recibir atezolizumab (HR 0.55; p = 0.0008).

🚨 Tinción dominante en células tumorales (TC) predice mal pronóstico

• El análisis demostró que los tumores con alta expresión de PD-L1 en células tumorales (TC-dominante) (mayormente detectados por 22C3) tenían peores resultados clínicos.

🔎 Confirmación en la cohorte CheckMate 275

• En la validación independiente:

  • Alta expresión de PD-L1 en células inmunes: mejor OS (HR 2.95; p = 0.014).

Expresión dominante en células tumorales: peor OS (HR 2.86; p = 0.029).

El estudio revela que el ensayo SP142 detecta mejor los patrones de respuesta inmunitaria asociados a células dendríticas inmunorreguladoras (mregDC), mientras que 22C3 tiende a identificar expresión tumoral que correlaciona con peores desenlaces. Esto ofrece una explicación clara para las discrepancias previas en la utilidad de PD-L1 como biomarcador en cáncer urotelial metastásico.