El estudio CheckMate 067 revela beneficios de supervivencia a 10 años en melanoma avanzado

El estudio CheckMate 067, publicado en The New England Journal of Medicine, investigó el impacto a largo plazo de la combinación de nivolumab e ipilimumab en melanoma avanzado. Durante un seguimiento mínimo de 10 años, el ensayo abordó preguntas clínicas relevantes sobre supervivencia global, específica del melanoma y durabilidad de la respuesta en un escenario históricamente desfavorable para esta enfermedad.

Metodología y diseño

El CheckMate 067,fue un estudio fase 3, doble ciego, que incluyó 945 participantes con melanoma avanzado no tratado previamente, estadio III o IV, con confirmación histológica. Los pacientes tenían estados funcionales de 0 o 1 según la escala ECOG, y se incluyeron tanto aquellos con y sin mutaciones BRAF.

Se asignaron a 3 brazos:

1. Nivolumab (1 mg/kg) + ipilimumab (3 mg/kg) cada tres semanas por cuatro dosis seguido de nivolumab (3 mg/kg) cada dos semanas;

2. Nnivolumab +  placebo; 

3. Ipilimumab +  placebo. 

El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad, la aparición de toxicidad inaceptable o el retiro del consentimiento por parte del paciente. La aleatorización se estratificó según el estado mutacional de BRAF, la etapa metastásica y la expresión de PD-L1 en el tumor. 

Datos clave y duración del tratamiento

Desde julio de 2013 hasta marzo de 2014, se reclutaron los pacientes en 137 centros globales. La mediana de seguimiento fue de 57.5 meses en el grupo de nivolumab + ipilimumab, 36 meses en el grupo de nivolumab y 18.6 meses en el grupo de ipilimumab. La mediana de duración del tratamiento fue de 2.8 meses (nivolumab + ipilimumab), 6.6 meses (nivolumab) y 3 meses (ipilimumab).

Resultados de eficacia

El análisis inicial mostró resultados contundentes en términos de supervivencia global (OS), específica del melanom y supervivencia libre de progresión

Entre todos los pacientes aleatorizados, el sitio más común de primera progresión fue los ganglios linfáticos, afectando a 58 pacientes (18%) en el grupo de nivolumab más ipilimumab, 79 pacientes (25%) en el grupo de nivolumab y 111 pacientes (35%) en el grupo de ipilimumab. El sistema nervioso central fue el sitio de primera progresión en 15 pacientes (5%) en el grupo de nivolumab más ipilimumab, 20 pacientes (6%) en el grupo de nivolumab y 28 pacientes (9%) en el grupo de ipilimumab.

Análisis por subgrupos

Los beneficios de supervivencia se observaron en todos los subgrupos analizados. En pacientes con tumores BRAF mutados, la supervivencia específica del melanoma fue del 56% en el grupo de combinación, frente al 42% en el grupo de nivolumab solo. Para pacientes sin mutaciones en BRAF, las cifras fueron del 50% y 45%, respectivamente. Los análisis también demostraron ventajas consistentes en todos los niveles de expresión de PD-L1, lo que subraya la eficacia del régimen inmunológico independientemente del perfil molecular.

Terapias subsecuentes

El 36% de los pacientes tratados con nivolumab + ipilimumab requirió terapias adicionales, en comparación con el 50% de los tratados con nivolumab y el 67% con ipilimumab. La mediana de tiempo para iniciar una terapia sistémica posterior fue superior a 120 meses en el grupo de combinación, 23.9 meses con nivolumab y 8 meses con ipilimumab. Esto refleja el control duradero de la enfermedad con la combinación, que retrasó significativamente la necesidad de tratamientos adicionales.

Eventos adversos

No se identificaron nuevos eventos adversos relacionados con el tratamiento tras 10 años de seguimiento. 

Los eventos adversos más comunes fueron:

La incidencia de eventos adversos de grado 3-4 fue del 59% en el grupo de combinación, 23% en nivolumab y 28% en ipilimumab, destacando el mayor perfil de toxicidad de la combinación.

El estudio CheckMate 067, con un seguimiento de 10 años, confirma el impacto transformador de nivolumab + ipilimumab en melanoma avanzado, mostrando una supervivencia prolongada y beneficios duraderos. La combinación ofrece un potencial curativo para una enfermedad previamente considerada terminal, estableciendo un nuevo estándar de atención en inmunoterapia oncológica.