El ctDNA predice respuesta, toxicidad e identifica recaída antes que la imagen en melanoma

El ctDNA es fragmento de ADN tumoral que circula libremente en sangre y puede captarse mediante biopsia líquida. Permite:

• Identificar enfermedad mínima residual

• Detectar recaída antes que la imagen

• Medir respuesta a tratamientos en tiempo real

• Evaluar toxicidad de inmunoterapia

🔬 Valor pronóstico del ctDNA en melanoma uveal metastásico

En un estudio multicéntrico (Universität Zürich, MGH Boston y UKE), se analizaron 72 pacientes con melanoma uveal metastásico (mUM) con muestras de ctDNA antes del inicio de terapia sistémica (ipilimumab, nivolumab o tebentafusp).

📊 Los resultados mostraron que los pacientes con ctDNA detectable en basal presentaron:

• Menor PFS (HR: 3.41; p=0.03)

• Tendencia a menor OS (HR: 6.42; p=0.08)

🧪 Implementación clínica del ctDNA y detección precoz de resistencia

En la práctica de rutina, el uso de plataformas como Plasma-SeqSensei™ (Sysmex Inc.) permite detectar mutaciones clave (BRAF, NRAS, EGFR, KRAS, PIK3CA) a una frecuencia del 0.07%.

📈 Validación en grandes centros: encuesta mundial

Según una encuesta global de la Melanoma World Society, el 54.5% de los centros ya usan biopsia líquida en investigación o rutina. Las mutaciones más buscadas en melanoma son:

• BRAF (66.7%)

• NRAS (63.3%)

• KIT (43.3%)

🧬 El ctDNA como criterio de respuesta: RECIST molecular

La integración de ctDNA en los criterios RECIST tradicionales permite clasificar respuestas como:

• CR: ctDNA indetectable.

• PR: disminución significativa sin solapamiento.

• PD: aumento con intervalo de confianza no solapado.

Esto permite tomar decisiones en tiempo real, antes de observar progresión clínica o radiológica.

🔍 Estudios prospectivos: detección de MRD y recaída

🔹 AVASTM: En pacientes en estadio IIB–III postcirugía, la presencia de ctDNA (BRAF/NRAS) se asoció con peor OS (HR 2.5; p=0.005)

🔹 Melbourne y Manchester: Estudios de muestreo longitudinal mostraron menor supervivencia libre de recaída (RFS) en quienes tenían ctDNA detectable postcirugía.

🧪 Estudios en marcha

El estudio TebeMRD analiza pacientes con melanoma cutáneo o uveal que completaron terapia adyuvante. Si tienen MRD detectable sin enfermedad en imagen, se clasifican en cohortes para tratamiento anticipado.

El estudio DETECTION busca determinar si el tratamiento temprano basado en ctDNA mejora la supervivencia libre de metástasis a distancia, con una fase 3 planificada con 860 pacientes.

🔁 CAcTUS: Cambio de terapia guiado por ctDNA

Este estudio evaluó a pacientes con mutación BRAF tratados con dabrafenib + trametinib. Un descenso ≥80% del ctDNA en las primeras 2 semanas permitió cambiar precozmente a inmunoterapia (nivolumab + ipilimumab), mejorando la personalización del tratamiento.

🎯 DyNAMIc: terapia adaptativa guiada por ctDNA

En pacientes con melanoma BRAF V600 mutado, se investiga si el monitoreo del nivel TAB (copias mutadas/ml) permite un esquema ON/OFF con encorafenib + binimetinib. Si el ctDNA cae >50% se interrumpe el tratamiento, y se reinicia si sube >10%.

🧬 cfDNA metilado como biomarcador de toxicidad inmunológica

El cfDNA derivado de tejidos normales (hígado, colon, pulmón) puede ser analizado por metilación para identificar toxicidades inmuno-inducidas. Esto ayudaría a diferenciar el origen del daño y optimizar el manejo de los efectos adversos de ICI.

El doctor Lorigan concluyó en su presentación:

• El ctDNA permite decisiones en tiempo real, predicción de respuesta y detección precoz de progresión.

• Su aplicación en MRD aún enfrenta limitaciones de sensibilidad.

• Estudios en marcha (TebeMRD, DETECTION, CAcTUS, DyNAMIc) evaluarán si mejora resultados clínicos.El cfDNA metilado tiene potencial para monitorizar toxicidad inmunológica con mayor precisión.