Disulfiram y cobre: una prometedora combinación para vencer la radiorresistencia en el cordoma

El cordoma es un tumor óseo primario, raro y de crecimiento lento, que surge habitualmente en la base del cráneo o en la columna vertebral (sacro). A pesar de que la radioterapia de altas dosis (como la terapia de protones) es un pilar fundamental en su manejo, estos tumores presentan una marcada radiorresistencia innata. Esto provoca que, con frecuencia, la enfermedad progrese, dejando a los pacientes con escasas opciones terapéuticas eficaces, especialmente cuando se desarrolla metástasis.

Ante este desafío clínico, un reciente estudio preclínico publicado en la revista ESMO Rare Cancers, liderado por investigadores del Massachusetts General Hospital y la Universidad de Harvard, ha explorado una estrategia innovadora y accesible: la reutilización de fármacos.

💊 De terapia contra el alcoholismo a tratamiento oncológico

El disulfiram (DSF) es un fármaco aprobado por la FDA que se ha utilizado de forma segura durante décadas para tratar la dependencia al alcohol. Investigaciones previas ya habían sugerido que, al combinarse con cobre (DSF/Cu), este compuesto adquiere potentes propiedades anticancerígenas.

El nuevo estudio investigó si esta combinación podría actuar como un radiosensibilizador en el cordoma, centrándose especialmente en su capacidad para atacar a dos grandes culpables de la resistencia a los tratamientos y la recaída: las células madre cancerosas (CSC) y las células senescentes, que han dejado de dividirse por el estrés de la terapia, pero secretan sustancias inflamatorias que favorecen un entorno tumoral hostil.

🎯 Atacando la raíz de la resistencia

Los experimentos in vitro con diversas líneas celulares de cordoma humano revelaron resultados contundentes:

• Citotoxicidad potente: La combinación DSF/Cu mostró una alta capacidad para destruir las células del cordoma, incluso a dosis muy bajas (submicromolares). Por el contrario, la radiación por sí sola tuvo efectos mínimos sobre el crecimiento celular, lo que confirma la extrema resistencia biológica de este tumor.

• Erradicación de células madre: Mientras que la radioterapia tradicional tendía a enriquecer y aumentar la peligrosa población de células madre cancerosas, el tratamiento con DSF/Cu logró reducirlas drásticamente, anulando por completo su capacidad de formar nuevas esferas tumorales.

• Freno a la senescencia: La radiación suele inducir senescencia en las células, un proceso que a largo plazo promueve la recaída del cáncer. La combinación de disulfiram mitigó significativamente este efecto secundario indeseado, devolviendo la expresión de los genes asociados a la senescencia a sus niveles basales.

A nivel molecular, los investigadores descubrieron que el disulfiram con cobre suprime de manera efectiva la vía del NF-KB y disminuye la expresión del gen TBXT (Brachyury), un regulador maestro esencial para la identidad y la supervivencia del cordoma.

🔬 Éxito en modelos animales

Los prometedores resultados de laboratorio se trasladaron a modelos in vivo con ratones. Al combinar el disulfiram con radioterapia local, se logró una regresión tumoral completa en el 60% de los ratones inmunodeprimidos, en comparación con solo el 20% en aquellos que recibieron únicamente radioterapia.

Además, el estudio destacó un beneficio dual extraordinario: el disulfiram no solo potenció el efecto destructivo de la radiación sobre el tumor, sino que también demostró un efecto protector sobre los tejidos sanos. En modelos de irradiación corporal total, el fármaco logró reducir la toxicidad gastrointestinal inducida por la radiación y mejoró significativamente la supervivencia general de los animales.

🩺 Hacia la aplicación clínica

A diferencia de los nuevos agentes oncológicos experimentales que requieren años o décadas de pruebas de seguridad, el disulfiram es un medicamento económico, se administra por vía oral y cuenta con un amplio y consolidado historial de seguridad en humanos.

Estos hallazgos concluyen que el uso de disulfiram junto con radioterapia podría representar una estrategia terapéutica transformadora para los pacientes con cordoma. Al destruir simultáneamente la masa tumoral principal, las células madre resistentes y limitar el daño colateral de la senescencia celular, esta terapia combinada proporciona una justificación convincente para avanzar hacia ensayos clínicos que puedan cambiar, por fin, el pronóstico de este complejo tumor óseo.