Desafíos moleculares y terapéuticos de las neoplasias neuroendocrinas pulmonares

Las neoplasias neuroendocrinas pulmonares representan un grupo diverso y heterogéneo de tumores que varían desde carcinoides típicos de bajo grado, con crecimiento lento, hasta carcinomas neuroendocrinos de células pequeñas (SCLC) y carcinomas neuroendocrinos de células grandes (LCNEC), que son altamente agresivos. Estas patologías plantean importantes desafíos diagnósticos y terapéuticos debido a su rareza, heterogeneidad y la limitada disponibilidad de estudios prospectivos. La investigación abordó la necesidad de desarrollar biomarcadores moleculares confiables y de establecer estrategias terapéuticas dirigidas que mejoren los resultados clínicos y optimicen las guías de tratamiento.

Epidemiología:

En las últimas décadas, mientras la incidencia de cáncer pulmonar ha disminuido gracias a programas de tamizaje y la reducción del tabaquismo, los carcinoides pulmonares han mostrado un incremento significativo en su prevalencia global. Según el registro SEER de EE.UU., la incidencia de carcinoides aumentó de 0.3 a 1.49 casos por 100.000 personas entre 1973 y 2012. Los carcinoides típicos, que representan el 90% de los tumores neuroendocrinos pulmonares bien diferenciados, suelen diagnosticarse entre los 50 y 60 años. Por el contrario, el SCLC, asociado principalmente al tabaquismo, sigue siendo más frecuente en hombres mayores de 65 años y presenta un perfil altamente agresivo, con una tasa de incidencia global que varía entre 1 y 5 casos por cada 100.000 habitantes.

Patología y diagnóstico:

La clasificación de la OMS 2022 divide las neoplasias neuroendocrinas pulmonares en subtipos bien diferenciados (carcinoides típicos y atípicos) y mal diferenciados (SCLC y LCNEC). El diagnóstico depende de la evaluación histopatológica, incluyendo el índice de proliferación Ki-67 y la presencia de necrosis. Mientras que los carcinoides típicos muestran menos de dos mitosis por 2 mm² y ausencia de necrosis, los atípicos presentan características más agresivas, como 2-10 mitosis por 2 mm² y necrosis focal. Las técnicas de imagen funcional, como PET-CT con DOTATATE, complementan la evaluación, especialmente en tumores bien diferenciados. Sin embargo, los subtipos agresivos requieren biopsias tisulares amplias para determinar marcadores como CD56, cromogranina A y sinaptofisina.

Panorama molecular y clasificación:

Los avances recientes en la secuenciación molecular han permitido identificar diferencias clave entre los subtipos de neoplasias neuroendocrinas pulmonares. Los carcinoides típicos se asocian con mutaciones en MEN1 y alteraciones epigenéticas en genes que regulan la remodelación cromatínica, mientras que el SCLC presenta un alto índice mutacional, marcado por la pérdida bialélica de TP53 y RB1. Además, se han identificado subtipos moleculares en SCLC basados en factores de transcripción, como ASCL1, NEUROD1, YAP1 y POU2F3, lo que abre oportunidades para terapias dirigidas. En LCNEC, los perfiles genómicos han revelado similitudes tanto con SCLC como con adenocarcinomas pulmonares, subrayando su heterogeneidad y la necesidad de enfoques terapéuticos personalizados.

Biomarcadores en NET pulmonares:

El estudio destaca la importancia de los biomarcadores en el manejo de las neoplasias neuroendocrinas pulmonares. Para tumores bien diferenciados, la captación de SSTR2 en PET-CT con DOTATATE permite considerar terapias como análogos de somatostatina o tratamiento con radionúclidos (PRRT). En carcinoides atípicos y tumores de alto grado, la alta captación de FDG en PET-CT refleja un fenotipo más agresivo. Además, biomarcadores líquidos como el NETest han demostrado utilidad en la evaluación de enfermedad metastásica, mientras que los niveles de serotonina y 5-HIAA en sangre y orina son cruciales en pacientes con síndromes funcionales, como el síndrome carcinoide.

Del artículo original Tomado con fines educativos e informativos. Panorama molecular de las neoplasias neuroendocrinas pulmonares.

Panorama de tratamientos:

El tratamiento de las neoplasias neuroendocrinas pulmonares depende de su grado de diferenciación y estadio. Los carcinoides típicos localizados se manejan principalmente mediante resección quirúrgica, mientras que los atípicos y LCNEC en etapas tempranas pueden beneficiarse de quimioterapia adyuvante basada en platino. En el caso del SCLC, el estándar de tratamiento incluye quimiorradioterapia combinada con inhibidores de PD-L1, como durvalumab o atezolizumab, en pacientes con enfermedad extensa. Para NET bien diferenciados, PRRT ha mostrado tasas de respuesta objetivas del 27-39%, con una supervivencia libre de progresión que supera los 20 meses en estudios recientes.

Ensayos clínicos en progreso:

El estudio destaca investigaciones clave en curso, como el ensayo SPINET, que evalúa lanreótida en carcinoides pulmonares, y el estudio ADRIATIC, que analiza la eficacia de durvalumab en combinación con quimiorradioterapia en SCLC. Estos ensayos buscan mejorar las opciones terapéuticas y personalizar los tratamientos en función de los perfiles moleculares y clínicos de los pacientes.