Biomarcadores redefinen la selección de pacientes para terapia con radioligandos en cáncer de próstata resistente a la castración
Fecha
25 sept 2025
Resumen
La terapia con radioligandos dirigida al antígeno prostático específico de membrana (PSMA), en particular ¹⁷⁷Lu-PSMA-617, ha demostrado mejorar la supervivencia global en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC). Sin embargo, la heterogeneidad tumoral y la ausencia de biomarcadores validados limitan su impacto clínico. En este escenario, investigadores han revisado la evidencia disponible sobre biomarcadores clínicos, moleculares e imagenológicos con el objetivo de optimizar la selección de pacientes y avanzar hacia una medicina más personalizada.
Autor/a
Dra. Natalia Martínez Medina
El cáncer de próstata continúa siendo un problema de salud pública, con 1,4 millones de nuevos casos en 2020 y una mortalidad significativa en estadios avanzados. En su fase metastásica resistente a la castración (mCRPC), la enfermedad presenta una gran heterogeneidad biológica que condiciona la respuesta a tratamientos sistémicos.
El ensayo pivotal VISION demostró que añadir ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 al tratamiento estándar (SOC) prolongaba la supervivencia libre de progresión radiográfica (rPFS) y la supervivencia global (OS) frente al SOC en monoterapia (OS: 15,3 vs 11,3 meses; HR 0,62; p<0,001). A pesar de estos resultados, no todos los pacientes obtienen beneficio, y algunos experimentan toxicidades significativas como mielosupresión o xerostomía. Esto ha impulsado la búsqueda de biomarcadores predictivos y pronósticos que permitan guiar la decisión clínica.
¿Qué se conoce hasta ahora?
💉 Biomarcadores clínicos:
Edad: En estudios de Ferdinandus et al., los pacientes <65 años tuvieron peor respuesta en descenso de PSA, mientras que los >77 años mostraron mayor probabilidad de reducción del PSA >20%.
Síntomas y dolor: Los pacientes asintomáticos alcanzaron mejores tasas de OS. El uso regular de analgésicos y un alto Gleason Score se asociaron a menor respuesta y peor pronóstico (Ahmadzadehfar et al.).
Metástasis hepáticas PSMA-positivas: Un metaanálisis de 83 estudios con 604.853 pacientes mostró que estas lesiones reducen de forma significativa la OS (HR 1,77; IC95% 1,62–1,93). Datos del estudio multicéntrico WARMTH confirmaron que la presencia de metástasis óseas y hepáticas PSMA-positivas, junto con un mal estado funcional según ECOG, se asocia a peor OS. En un análisis retrospectivo con 145 pacientes, estas metástasis se vincularon con menor respuesta bioquímica (PSA50, p<0,01), mientras que otro estudio unicéntrico con 52 pacientes evidenció un riesgo casi siete veces mayor de mortalidad (HR 6,98; IC95% 2,58–18,86; p<0,001). Además, un estudio prospectivo en 52 pacientes mostró que su presencia predijo una menor supervivencia libre de progresión (PFS). Estos hallazgos refuerzan que identificar metástasis hepáticas PSMA-positivas permite estratificar mejor a los pacientes y anticipar resultados clínicos, lo que subraya su relevancia como herramienta para optimizar el uso de radioligandos.
Progresión temprana: El estudio REALTY (254 pacientes) demostró que la progresión bioquímica tras 1-2 ciclos es un predictor independiente de menor OS.
Tratamientos previos:
🧪 Biomarcadores séricos5:
Biomarcador | Impacto clínico | Datos numéricos |
PSA y PSA-DT | PSA temprano es un indicador precoz de eficacia. | PSA ↓≥30% a 6 sem → OS 16,7 meses; PSA estable → 11,8 meses; PSA progresivo → 6,5 meses. PSA-DT negativo → PFS 1 año 52,5% vs 47,5% (p=0,029). El descenso de PSA tras 1–2 ciclos predice respuesta y OS prolongada. |
Hemoglobina (Hb) | Niveles normales → mayor probabilidad de PSA ↓≥50%. | Hb basal predice supervivencia y respuesta de PSA. |
Lactato deshidrogenasa (LDH) | LDH y su cinética (2–3 meses) evaluados como predictores de progresión. | Un ensayo retrospectivo con 137 pacientes lo apoyó; otro no lo confirmó. LDH elevado = peor OS. |
Recuento plaquetario | Predictor negativo de respuesta bioquímica. | Plaquetas >300 G/L se asocian con menor descenso de PSA. p<0,001 (Ferdinandus et al.). |
Proteína C reactiva (PCR) | Predictor negativo de supervivencia y respuesta. | HR OS = 1,07 (p=0,02). PCR >20 mg/L → menor PSA decline (p=0,006). PCR alta se relaciona con peor OS y respuesta PSA reducida. |
Fosfatasa alcalina | Biomarcador combinado predictivo y pronóstico. | Fosfatasa Alcalina < 200 asociado a mejor PSA-PFS y OS. PSA-PFS: 41 vs 18 sem. OS: 56 vs 28 sem. |
La relación neutrófilo-linfocito | Marcador de inflamación, respuesta inmune del huésped y del microambiente tumoral. Podría convertirse en un biomarcador pronóstico de gran utilidad clínica | Dos estudios: - Relación neutrófilo-linfocito ≥3,75 se asoció de forma significativa con una peor OS (HR 1,06; IC95%: 1,02–1,09; p=0,002), independientemente del tipo de tratamiento recibido Relación neutrófilo-linfocito ≥2,7 mostró la asociación más fuerte (de cinco parámetros hematológicos e inflamatorios analizados) con una OS más corta (HR 3,32; IC95% 1,66–6,65; p=0,001) (35). |
🔬 Biomarcadores de imagen:
Captación de FDG
El fluorodesoxiglucosa (FDG) es un marcador fiable para evaluar la carga tumoral en distintos tumores, incluido el cáncer de próstata6:
Un Standardized Uptake Value (SUV) máximo >15 predice ausencia de respuesta, progresión y menor PFS.
El volumen tumoral FDG-positivo y la intensidad media de captación PSMA se relacionaron con OS.
La presencia de lesiones FDG+/PSMA– se asoció con OS corta (6 meses), frente a 16 meses en pacientes sin estas lesiones.
No obstante, en un estudio pequeño, la captación de FDG sola no resultó predictiva.
PSMA como marcador pronóstico y predictivo clave
La evaluación de la expresión de PSMA mediante PET con [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 permite obtener imágenes tridimensionales de la captación tumoral y cuantificarla mediante parámetros como el SUVmean, que refleja la captación media en todo el volumen tumoral, y el SUVmax, que corresponde al vóxel con mayor captación. La evidencia disponible indica que estos niveles de PSMA podrían funcionar como biomarcadores pronósticos en pacientes con mCRPC.
El estudio TheraP (fase II, n=200) comparó [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 con cabazitaxel en mCRPC PSMA-positivo y mostró una OS similar entre ambos brazos (19,1 vs 19,6 meses), aunque los pacientes con SUVmean ≥10 tuvieron mejor supervivencia global independientemente del tratamiento, y aquellos con SUVmean <10 tratados con [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 obtuvieron mayor beneficio en rPFS que con cabazitaxel.
De forma complementaria, el ensayo VISION (fase III, n=826) confirmó el valor pronóstico del SUVmean, observando mayor OS en pacientes con niveles altos en el brazo BSoC, aunque sin diferencias en rPFS, lo que refuerza su utilidad como biomarcador pronóstico, aunque con limitaciones fuera del contexto de RLT.
Dato adicional …
El cociente tumor-hígado (TLR) en PSMA PET se identificó como biomarcador independiente de PFS, mostrando que la normalización de la captación tumoral respecto al hígado permite predecir la eficacia y monitorizar la RLT en mCRPC.
SPECT/CT como biomarcador temprano
La tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT/CT) con [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 es una herramienta valiosa para evaluar la respuesta al tratamiento en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC). Permite correlacionar la actividad tumoral con la anatomía y cuantificar la captación del radiotrazador como volumen tumoral total (TTV).
📊 Diversos estudios retrospectivos han demostrado que un aumento temprano del TTV y la aparición de nuevas lesiones (NLs) en los ciclos iniciales de tratamiento se asocian con una menor supervivencia global (OS) ⏳ y una menor supervivencia libre de progresión basada en el PSA (PSA-PFS), destacando su utilidad como biomarcadores pronósticos tempranos. Además, el SPECT/CT puede influir en las decisiones clínicas, permitiendo adaptar la terapia e incluso guiar un “descanso terapéutico” en ciertos casos. Si bien los nuevos sistemas de SPECT/CT y los protocolos de adquisición más rápidos muestran resultados prometedores, se necesita más investigación para validar estos hallazgos en estudios más grandes y estandarizar su uso a nivel global.
Bone Scan Index (BSI), método cuantitativo, simple y reproducible
En el ensayo ANZCTR con 50 pacientes tratados con ¹⁷⁷Lu-PSMA-617, Ferdinandus et al. demostraron que un BSI elevado se asocia con peor OS.
Su utilidad es mayor en enfermedad metastásica exclusivamente ósea, aunque la mayoría de los pacientes con mCRPC presentan también metástasis ganglionares y/o viscerales.
🧮 Nomogramas, herramienta para individualizar:
Gafita et al. desarrollaron y validaron 3 nomogramas para pacientes con mCRPC tratados con ¹⁷⁷Lu-PSMA:
Supervivencia global (OS).
PSA-PFS (supervivencia libre de progresión basada en PSA).
Respuesta de PSA ≥50%.
Los modelos incluyeron variables pronósticas como:
Expresión tumoral de PSMA.
Número de lesiones metastásicas PSMA-positivas.
Localización de la enfermedad (clasificación TNM por imagen molecular).
Conclusiones:
Una alta expresión de PSMA tumoral es requisito para un desenlace favorable.
La enfermedad ósea responde peor y es menos controlable con ¹⁷⁷Lu-PSMA.
🧬 Biomarcadores moleculares:
Tipo de biomarcador | Estudio / Población | Hallazgos principales | Implicación clínica |
Expresión tisular de PSMA (IHC, ARNm) | Ensayo austríaco, 10 pacientes (9 tratados con ¹⁷⁷Lu-PSMA-617) | La expresión de PSMA en biopsia no predijo la respuesta al tratamiento. A nivel de ARNm, tampoco se observó valor pronóstico. | No confiable como biomarcador; resultados limitados por tamaño muestral pequeño y heterogeneidad tumoral. |
Células tumorales circulantes | Estudio japonés y estudio prospectivo de prueba de concepto (20 pacientes) | Alta fracción de células tumorales circulantes (CTCs) PSMA-negativas (54% vs 19%) se asoció con peor evolución clínica, incluyendo una PFS más corta (OR 1,236; IC95% 1,035–2,587; p=0,0043) y una OS reducida (OR 1,056; IC95% 1,008–1,141; p=0,0182) | Posible nuevo marcador pronóstico negativo. |
Fracción de ctDNA | De 360 muestras analizadas en 468 pacientes, se observó que niveles elevados de ctDNA se relacionaron con una peor rPFS, tasa de respuesta RECIST y PSA50, independientemente del tipo de tratamiento. Así como también una mediana de rPFS más prolongada con [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 que con ARPIs | Biomarcador pronóstico y potencialmente predictivo para diferenciar la respuesta | |
Cambios en genes asociados al cáncer | De 44 pacientes con mCRPC PSMA-positivo, se evaluaron mutaciones, deleciones, fusiones y amplificaciones en 83 genes asociados al cáncer antes de iniciar terapia con radioligandos dirigidos a PSMA. Los no respondedores (definidos como respuesta de PSA <50%) mostraron con mayor frecuencia amplificaciones en CCNE1 y FGFR1 | Son necesarios estudios adicionales | |
Receptor de andrógenos (AR-FL y AR-V7 en CTCs) | Kessel et al., 19 pacientes tratados con ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 | Presencia de AR-FL y AR-V7 asociada a alta carga tumoral previa a la RLT. | Potenciales biomarcadores pronósticos. |
Inestabilidad genómica (DDR: BRCA2, ATM) | Estudio molecular en mCRPC | Pacientes con mutaciones deletéreas en BRCA2 y ATM mostraron mayor expresión de PSMA. | Alteraciones en DDR podrían servir como biomarcadores predictivos de respuesta a RLT. |
Los biomarcadores son un campo que sigue siendo explorado, siendo las herramientas robustas y accesibles en la actualidad, y mostrando que la incorporación de biomarcadores séricos, moleculares y genómicos abren un camino hacia una estrategia terapéutica personalizada que optimice la secuencia de tratamientos en pacientes con este tipo de tumores.
Referencias
Murthy, V., Lokre, O., Perk, T. G., Chen, L., Thin, P., Nguyen, K., Lira, S., Alano, R. M., Gafita, A., Czernin, J., & Calais, J. (2023). Baseline PSMA PET/CT as a predictive biomarker for toxicity and patient-reported outcomes in mCRPC patients undergoing 177Lu-PSMA radioligand therapy. Journal of Clinical Oncology, 41(16_suppl), e17058–e17058. https://doi.org/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.e17058
Heidegger, I., Kesch, C., Kretschmer, A., Tsaur, I., Ceci, F., Valerio, M., Tilki, D., Marra, G., Preisser, F. D., Fankhauser, C. D., Zattoni, F., Chiu, P., Puche-Sanz, I., Olivier, J., van den Bergh, R. C. N., Kasivisvanathan, V., Pircher, A., Virgolini, I., Gandaglia, G., & on behalf of the EAU-YAU Prostate cancer Working Party. (2022). Biomarkers to personalize treatment with 177Lu-PSMA-617 in men with metastatic castration-resistant prostate cancer – a state of the art review. Therapeutic Advances in Medical Oncology, 14, 1–10. https://doi.org/10.1177/17588359221081922
Beltran, H., Calais, J., Emmett, L., Kuo, P. H., & Logothetis, C. J. (2025). Biomarkers to optimize PSMA-targeted radioligand therapy for metastatic castration-resistant prostate cancer. Frontiers in Oncology, 15, 1583168. https://doi.org/10.3389/fonc.2025.1583168
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