Azacitidina + pembrolizumab en el tratamiento de segunda línea del adenocarcinoma ductal pancreático avanzado

El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) se caracteriza por un microambiente tumoral inmunosupresor, lo que ha limitado históricamente la eficacia de la inmunoterapia. Basándose en modelos preclínicos que demostraron que los agentes hipometilantes del ADN pueden mejorar la infiltración de células T citotóxicas y sinergizar con el bloqueo de PD-1, este estudio de fase II evaluó la seguridad, eficacia y biomarcadores de la combinación de azacitidina y pembrolizumab en pacientes con la enfermedad previamente tratada.

🧪 ¿Cuál fue el diseño del estudio?

Se llevó a cabo un ensayo de fase II, de un solo brazo, abierto y unicéntrico (NCT03264404). El estudio reclutó a pacientes con PDAC localmente avanzado o metastásico que habían progresado a una línea previa de terapia sistémica (que incluía 5-FU o gemcitabina).

• Población: 36 pacientes inscritos (mediana de edad: 62,5 años). 34 fueron evaluables para seguridad y 31 para eficacia. La gran mayoría (97,1%) presentaba enfermedad metastásica.

• Tratamiento: Los pacientes recibieron azacitidina (50 mg/m² por vía subcutánea) los días 1 al 5 de un ciclo de 28 días, comenzando en la semana 1. A esto se sumó pembrolizumab (200 mg por vía intravenosa) cada 3 semanas, a partir de la semana 3.

• Endpoints: El objetivo primario fue la supervivencia libre de progresión (PFS) según RECIST 1.1. Los objetivos secundarios incluyeron la tasa de respuesta objetiva (ORR), la duración de la respuesta (DOR), la tasa de control de la enfermedad (DCR) y la supervivencia global (OS).

📊 ¿Qué encontraron?

El régimen mostró una actividad clínica limitada, sin alcanzar el umbral de eficacia preespecificado en el diseño del estudio. Los datos de eficacia clínica son:

• ORR: 9,7% (3 pacientes lograron una respuesta parcial [PR], aunque una no fue confirmada debido a fallecimiento temprano).

• DCR: 35,5% (8 pacientes mantuvieron enfermedad estable [SD]).

• Mediana de PFS: 1,51 meses (IC 95%: 1,38-3,42).

• Mediana de OS: 4,83 meses (IC 95%: 4,27-10,91).

🧫 Análisis de biomarcadores y microambiente:

Dado el modesto beneficio general, los investigadores realizaron análisis exploratorios en tejido tumoral y sangre para identificar factores predictivos:

• Infiltración inmunitaria: Los pacientes con control de la enfermedad (SD o PR) mostraron densidades significativamente más altas de células T CD8+ basales.

• Una mayor infiltración de células T CD8+ y células positivas para Granzima B se correlacionó con una menor tasa de crecimiento tumoral exponencial.

• Proliferación: Un menor índice de tinción de Ki-67 se asoció con enfermedad estable, sugiriendo que tumores menos proliferativos responden mejor.

• PD-L1 y CD68: Ni la expresión de PD-L1 (H-score) ni la infiltración de macrófagos CD68+ predijeron el beneficio clínico o la cinética de crecimiento tumoral.

• Genómica (NGS): De los pacientes con respuestas excepcionales (PR > 2 años), uno presentaba mutaciones patogénicas en POLE junto con una alta carga mutacional tumoral (TMB alto), y otro presentaba una mutación somática en BRCA1, características conocidas por sensibilizar tumores a la inmunoterapia.

⚠️ ¿Y en cuanto a seguridad?

El perfil de toxicidad fue generalmente manejable y consistente con el de los fármacos individuales:

• Los eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAEs) ocurrieron en el 59% de los pacientes (n=20).

• Los más comunes fueron fatiga y diarrea de Grado 1-2.

• Los TRAEs de Grado ≥3 ocurrieron en el 21% de los pacientes (n=7).

• Se reportaron 3 eventos fatales (Grado 5), incluyendo un caso de encefalitis relacionada con el sistema inmunitario.

💡 ¿Qué concluyeron?

La combinación de azacitidina y pembrolizumab demostró una actividad clínica limitada en pacientes con PDAC avanzado en segunda línea. Los resultados sugieren que el cebado epigenético con azacitidina en monoterapia es insuficiente para superar la profunda resistencia inmunitaria característica del cáncer de páncreas en una población no seleccionada.

Por tanto, los autores no recomiendan el desarrollo continuo de esta combinación específica en pacientes con PDAC general. Sin embargo, los valiosos análisis traslacionales subrayan que la evaluación de biomarcadores (como la infiltración basal de CD8+, perfiles de mutación como POLE/BRCA, y el índice Ki-67) podría ser crucial para diseñar estrategias de medicina de precisión que enriquezcan futuros ensayos clínicos con pacientes inmunológicamente predispuestos a responder.